專利名稱：一種注射用磷丙泊酚鈉及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種注射用磷丙泊酚鈉及其制備方法和用途。 技術背景在最近15年的麻醉治療中，可注射麻醉劑，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的誘導和維持的應用已獲得了廣泛的接受。用丙泊酚靜脈麻醉與先前的方法相比有幾個優點如更易耐受的誘導，因為病人不必擔心戴面罩，窒息或揮發性麻醉劑的強烈氣味；迅速和可預測的恢復；通過調節丙泊酚的劑量易于調節麻醉的深度；與吸入性麻醉劑相比有低的不良反應發生率；在麻醉的恢復階段有減少的焦慮、惡心和嘔吐[Padfield NL, Intrduction, history anddevelpment, In :Padfield NL(Ed. )Ed. , Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]。除了鎮靜劑和麻醉劑的效果外，丙泊酚還有一系列的其它生物學和醫學應用。例如，據報道它曾用作止吐藥[McCollum JSC等，Anesthesia43(1988)239]、抗癲痛病藥[Chilvers CR, Laurie PS, Anesthesia 45(1990)995]禾口止庫藥[Borgeat 等， Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠劑量，即丙泊酚達到的血漿濃度低于鎮靜和麻醉所要求的濃度的劑量時能典型地觀察到止吐和止癢效果。另一方面，在較寬的血漿濃度范圍內能觀察到抗癲癇活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已經報道短時間靜脈內注射低于麻醉劑量的丙泊酚在治療難治的偏頭痛和非偏頭痛方面十分有效[Krusz JC等，Headache，4(K2000) 224-230]。已進一步推測丙泊酚可以用作抗焦慮藥[Kurt 等，Pol. J.Pharmacol. 55 0003)973-7]、神經保護藥[Velly 等，Anesthesiology 99(2003)368-75]和肌肉松弛藥
，并且由于它在生物體系內具有抗氧化性能，因而可進一步用于治療炎癥尤其是呼吸道部位的炎癥，和治療與神經退化或外傷有關的神經損傷。這些病癥被認為同活性氧的產生有關，因此能用抗氧化劑來治療。例如，參見Hendler 等的美國專利6，254,853。丙泊酚典型地配制成水包油乳劑用于臨床應用。該制劑具有有限的保存期，并且對細菌和真菌污染敏感，所述細菌和真菌污染導致術后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995) 147]。由于該制劑呈濃厚的白色，不能首先通過肉眼觀察小瓶檢測到細菌或真菌的污染。丙泊酚不僅難溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必須用局麻藥緩解[Dolin SJ, Drugs and pharmacology, In :N. Padfield, Ed. Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]。由于其制劑為脂質乳劑，因此靜脈給藥也引起對患者不利的高甘油三酯血癥，尤其是長時期接受輸液的患者[Fulton B.和Sorkin EM, Drugs 50(1995)636]。脂質乳劑的制劑使其更難以與其它的藥物共用。該制劑的任何物理變化，如脂滴大小的變化，都能導致藥物的藥理學性質的改變和引起副作用，如肺栓塞。據進一步的報道，丙泊酚的麻醉誘導用途與呼吸暫停的高發病率相關，這似乎依賴于劑量、注射速率和術前用藥[Reves JG, Glass, PSA, Lubarsky DA, Nonbarbiturate intravenous anesthetics. In :R. D. Miller 等，Eds, Anesthesia.第 5 版 Churchill Livingstone, Philad印hia，2000]。應用麻醉誘導劑量的丙泊酚的呼吸后果包括氣量降低和呼吸暫停，這在高達83%的患者中發生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。還已知誘導劑量的丙泊酚有顯著的低血壓效應，該效應是劑量和血漿濃度依賴的[Reves等見上]。與快速濃注丙泊酚后的血漿濃度峰有關的低血壓，有時要求使用可控的輸液泵或將誘導的快速濃注劑量分散成若干小的遞增的劑量。而且，誘導的快速濃注劑量會引起短時的知覺喪失，這使得丙泊酚只適于簡單的治療。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的誘導和/或維持一般必須在患者受麻醉學專家監視的情況下應用，并且通常認為由于非麻醉學專家對非固定的或日常的病情使用是不合適的。除了它用于麻醉的誘導和維持外，丙泊酚還曾成功地作為鎮靜劑輔用于清醒患者的局部或區域麻醉。其鎮靜性能已開拓性的用于會使清醒患者感到不安的診斷方面如結腸鏡檢查或成像操作。丙泊酚也曾作為鎮靜用于接受成像診斷或放射治療的兒童。最近的發展是丙泊酚用于患者控制的鎮靜。這項技更為患者喜愛并且與麻醉專家實施的鎮靜一樣有效。與廣泛應用的鎮靜劑咪達唑侖或其它類似的試劑相比，測量其鎮靜的質量和/或患者處于足夠鎮靜水平的時間，丙泊酚提供相似的或更好的鎮靜效果[參見Fulton B和 Sorkin EM5Drugs 50(1995)636]。與丙泊酚相聯系的較快的恢復和相似的或較少的健忘癥使得它成為有吸引的代替其它藥物的鎮靜劑，尤其是對于只要求短時間鎮靜的患者。然而， 因為目前的丙泊酚制劑有引起高脂血癥的可能性和易發展對其鎮靜效果的耐受，所以丙泊酚用于需要長時間鎮靜的患者的方法還沒有很好地確定。由于其十分低的口服生物利用度，通常認為丙泊酚在商業上可得的制劑不適合除了腸胃外給藥的其它給藥方式，并且一般必須靜脈注射或輸入。當丙泊酚在臨床環境下靜脈給予時，建議可以通過其它非口服途徑來用于一定的適應癥，例如通過使用噴霧劑吸入給藥，通過上消化道上皮細胞的粘膜給藥，或者以栓劑形式直腸給藥[參見，例如 Cozanitis，D. A.等，Acta Anaesthesiol. kand. 35 (1991) 575-7 ；以及參見 U. S.專利 5，496，537和5，288, 597]。然而，丙泊酚通過除了靜脈途徑的其它方式給藥時的低生物利用度限制了所述治療的發展。美國專利US62M853、US6204257中描述了一些丙泊酚的水溶性前藥。它們的提出可能針對迄今尚未滿足的需要，并探索水溶性丙泊酚前藥作為有效藥物使用的優點。

發明內容
本發明的目的在于提供一種注射用磷丙泊酚鈉。該藥物制劑含有0. 2625g 1. 5g 的磷丙泊酚鈉，含有O 1. Og的賦形劑，含有O 0. Ig的促穩定劑及PH調節劑。該藥物制劑中所包含的磷丙泊酚鈉的分子結構如下所示
權利要求
1.一種注射用磷丙泊酚鈉，其特征在于含有0. 1. 5g的磷丙泊酚鈉，含有Og 1. Og的賦形劑，含有Og 0. Ig的促穩定劑及pH調節劑。
2.一種注射用磷丙泊酚鈉的制備方法，其制備過程為將活性成分磷丙泊酚鈉及賦形劑、促穩定劑溶于注射用水中，加PH調節劑調節pH為8. 5 10. 5，再加活性炭吸附熱原，過濾，分裝，凍干制得。
3.如權利要求1、2所述注射用磷丙泊酚鈉及其制備方法中所涉及的賦形劑為甘露醇、 山梨醇、乳糖、葡萄糖、氨基酸中的一種至幾種。
4.如權利要求1、2所述注射用磷丙泊酚鈉及其制備方法中所涉及的促穩定劑為金屬離子絡合劑、抗氧化劑。
5.如權利要求1、2、4所述注射用磷丙泊酚鈉及其制備方法中所涉及的促穩定劑具體為依地酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸中的一種至幾種。
6.如權利要求1、2所述注射用磷丙泊酚鈉及其制備方法中所涉及的pH調節劑為鹽酸、 檸檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、磷酸、碳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、氫氧化鈉、各類氨基酸中的一種至幾種。
7.如權利要求1、2、3所述賦形劑，其各組分加入量為Og 1.0g。
8.如權利要求1、2、4、5所述促穩定劑，其各組分加入量為Og 0.lg。
9.如權利要求2所述制備方法，其特征在于在配液容器中加入10% 100%的注射用水，加入處方量90 % 115 %的磷丙泊酚鈉及輔料，攪拌使溶解，加入pH調節劑，調節pH 至8. 5 10. 5，補加水至全量，然后加入0.01^-1% (W/V)的藥用炭，攪拌10 60分鐘， 用0. 22 μ m的濾膜濾至澄明度合格，測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于管制西林瓶中，加半塞，樣品冷凍干燥，控制產品水分0. 15%，壓塞，軋蓋既得。
10.如權利要求2、9所述注射用磷丙泊酚鈉及其制備方法所涉及的磷丙泊酚鈉包括它的水合物、無水物及溶劑化合物。
11.如權利要求2、9所述制備方法，其PH范圍為8.5 10.5。
12.如權利要求1所述注射用磷丙泊酚鈉的用途，用于手術中的麻醉劑。
全文摘要
本發明提及一種注射用磷丙泊酚鈉及其制備方法和用途。該注射用磷丙泊酚鈉含有0.5g～1.5g的磷丙泊酚鈉，含有0～1.0g的賦形劑，含有0～0.1g的促穩定劑及pH調節劑。制備時將活性成分磷丙泊酚鈉及輔料溶于注射用水中，加pH調節劑調節pH為8.5～10.5，再加活性炭吸附熱原，過濾，分裝，凍干制得。用于手術中麻醉劑使用。
文檔編號A61K9/08GK102397246SQ20111037293
公開日2012年4月4日 申請日期2011年11月18日 優先權日2011年11月18日
發明者張起愿, 強建華 申請人:陜西合成藥業有限公司