專利名稱：聚合物電紡纖維制備方法及在經皮給藥貼劑中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及聚合物電紡纖維的應用，屬于聚合物電紡纖維制備方法及在經皮給藥貼劑中的應用。
背景技術：
經皮給藥能夠避免口服給藥可能發生的肝臟首過效應及腸胃的滅活作用，具有維持恒定的血藥濃度、延長作用時間、加強患者用藥依從性和用藥安全方便等一系列優點，因此，經皮給藥制劑(簡稱TDDQ近年來得到了很快的發展。目前普遍應用的TDDS主要是把藥物、促透劑混在壓敏膠或水凝膠中，經涂膜形成黏附貼片的貼劑劑型。作為貼劑粘附基質的高分子壓敏膠層承擔著藥物儲庫和釋放、促透劑儲庫和釋放、皮膚粘附的三大功能，此外還必須具有抑制藥物結晶、與促透劑較好的相容性等性能，以保持制劑的穩定性。單靠調節壓敏膠基質結構還很難實現三大功能的有效發揮，顧此失彼的現象經常發生，如為了保證黏附性又要提高經皮滲透藥物量，不得不增大貼片面積或增加貼片的厚度以提高藥物含量，導致藥物利用效率低，劑型粗糙、厚重，患者貼附舒適性差；或者導致每一貼劑的有效貼附時間短，造成藥物和原材料的浪費，等等。藥物、促透劑的加入往往會降低壓敏膠的黏附性，而黏附性的提高也會影響藥物和促透劑從壓敏膠中的釋放，進而影響經皮滲透效果。因此，本發明提供一種能夠有效調節經皮給藥系統功能性的新技術，即采用聚合物電紡纖維提高藥物的負載量并抑制藥物結晶析出，或負載促透劑，調節藥物和促透劑的分布和與壓敏膠的配伍性能，進而提高貼片的粘附性和儲存穩定性等性能。靜電紡絲技術是聚合物熔體或溶液在高壓電場作用下，通過電場力克服聚合物液滴表面張力而形成噴射流，再經溶劑揮發和纖維固化，形成的超精細纖維或無紡布狀排列的納/微米纖維膜。聚合物電紡纖維負載和控制藥物釋放早就有報道，多用于組織工程支架和體內埋植藥物控釋目的。近幾年有文獻提到了電紡纖維技術在經皮給藥中的應用 (Taepaiboon P.，Nanotechnology, 2006,17 :2317 ；Taepaiboon P.，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 2007,67 :387 ；Im J. S.，Biomaterials，2010，31 1414；Ngawhirunpat Τ. ,Pharmaceutical Development and Technology，2009，14(1) :73; Shen D.，European Polymer Journal2009，45 :2767 ；Suwantong 0.，Polymer 2008,49 4239)，只局限于用電紡纖維負載藥物、簡單地評價電紡纖維膜的藥物釋放或經皮滲透性質，或用于皮膚燒傷等敷料，但沒有采用電紡纖維技術來提高藥物負載量和抑制藥物結晶析出，也沒有采用電紡纖維負載促透劑，更沒有涉及到與壓敏膠配伍的問題。

發明內容
本發明的目的是提供一種聚合物電紡纖維制備方法及在經皮給藥貼劑中的應用， 采用調節藥物、促透劑和壓敏膠各組分協調發揮作用的經皮給藥貼片的制備技術，形成聚合物電紡纖維分別或共負載藥物、促透劑、結晶抑制劑等物質，與背襯膜、保護膜、壓敏膠組合形成貼片。
具體技術方案如下一種聚合物電紡纖維在經皮給藥貼劑中的應用，是把至少一種藥物或促透劑負載在聚合物電紡纖維中形成聚合物電紡纖維膜，再與背襯膜、壓敏膠和保護膜組合形成可黏附于皮膚上、用于經皮滲透給藥的貼片。所述的壓敏膠中載有藥物、促透劑、結晶抑制劑中的一種或多種。所述的壓敏膠選自聚丙烯酸酯類壓敏膠、聚氨酯壓敏膠、聚異丁烯類壓敏膠、乙烯-醋酸乙烯共聚物壓敏膠、聚乙烯基吡咯烷酮共混體系壓敏膠或聚丙烯酸鈉水凝膠類壓敏膠。所述的聚合物電紡纖維所用的聚合物選自聚合物壓敏膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、纖維素衍生物、甲殼素及其衍生物、淀粉衍生物、聚乙二醇、聚酯、聚乳酸、聚己內酯、丙交酯與乙交酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚酸酐，以及上述聚合物的共聚物或共混物。所述的藥物是非留體類抗炎藥、治療心血管方面疾病的藥物、激素類藥物、抗精神失常藥、抗甲狀腺機能亢進藥或抗腫瘤藥物。所述的促透劑選自吡咯酮類、氮酮及其類似物、二甲基亞砜及其類似物、醇類及其酯、磷脂類、萜烯類、有機酸、香精油、酰胺類或表面活性劑。本發明的聚合物電紡纖維膜的制備方法促透劑或藥物共同混合到聚合物溶液中電紡得到電紡纖維膜；或含藥物的聚合物溶液與含促透劑的聚合物溶液通過原位混合電紡形成電紡纖維膜；或含藥物的聚合物溶液與含促透劑的聚合物溶液通過多層電紡形成電紡纖維膜；或分別制備載藥、載促透劑的電紡纖維膜再復合形成的電紡纖維膜；或兩種含藥物或促透劑的聚合物溶液通過同軸共紡形成電紡纖維膜；或上述方法的多種組合形成的含有一種或多種藥物、促透劑的電紡纖維膜。本發明的聚合物電紡纖維經皮給藥貼片，由聚合物電紡纖維膜、壓敏膠、背襯膜和保護膜組合；其中聚合物電紡纖維膜為單獨一層(如圖Ia所示)或聚合物電紡纖維貫穿于壓敏膠中形成復合層(如圖Ib所示)或中間為聚合物電紡纖維膜與周邊為壓敏膠的組合層(如圖Ic所示)。本發明的貼片適用于制備經皮給藥制劑、傷口敷料、皮膚防護膜和面膜。本發明中，電紡纖維中的載藥量、促透劑及結晶抑制劑等的含量可以根據治療的需求進行調節，也可以通過電紡纖維膜的厚度進行調節。也可以通過多個噴頭進行多種聚合物電紡纖維的組合。本發明中的背襯膜可選自無紡布、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚醚胺等塑料薄膜、錫紙等材料，保護膜是表面光滑易于從貼片上揭去的膜，選用紡黏紙、聚酯膜、涂硅紙寸。本發明中，多層電紡是按時間先后分層紡絲，形成具有不同組成或不同取向形態等多層結構的電紡纖維膜；原位混合電紡是兩種或以上聚合物溶液體系通過不同注射泵同時紡絲到同一基底上，形成混合電紡纖維膜；同軸共紡是采用芯層溶液和殼層溶液通過同一注射泵紡絲，形成核殼結構的纖維，核殼層可負載不同的藥物、促透劑等。可以通過多種電紡技術把不同藥物、促透劑或結晶抑制劑等組分負載在同一或不同纖維中、或不同層次的電紡纖維膜中，達到合理調控組分分布、避免相互干擾的目的。
本發明不僅適用于制備經皮給藥貼劑，還適用于制備傷口的敷料、皮膚保護膜及面膜等皮膚用品。采用本發明中的方法制備的含有聚合物電紡纖維的貼片，藥物、促透劑、結晶抑制劑等物質可以溶解或分散到聚合物溶液中，在聚合物纖維化過程中負載在纖維上，達到高藥物、促透劑等負載量和抑制藥物結晶的效果，克服壓敏膠載藥(或促透劑)量低問題，同時減少藥物、促透劑等組分對壓敏膠粘附性的影響。壓敏膠中載有藥物、促透劑、結晶抑制劑中的一種或多種，即壓敏膠層中可以負載一定量的藥物、促透劑或結晶抑制劑，以調節給藥系統的藥物釋放和經皮滲透。提高貼劑的穩定性；同時在高載藥量、負載促透劑情況下不影響貼劑壓敏膠層的皮膚黏附性能；能夠促進藥物釋放和維持長時間的藥物緩釋。為提高經皮給藥制劑的性能和適用范圍提供了先進的技術手段。


圖II型(a)、II型(b)和III型(c)貼片的結構示意圖。圖2. I-I (a)、II-I (b)、III-I (c)和IV(d)中的電紡纖維電鏡照片；說明本發明中的方法能夠制備出形態良好的載藥及(或)促透劑的電紡纖維。圖3. X射線衍射圖，可見IBU的CA/PVP電紡纖維及含有該電紡纖維的貼片1_1、 1-2中的布洛芬都沒有結晶析出，而布洛芬直接混合到壓敏膠中的貼片則有藥物結晶析出， 說明電紡絲的應用確實可以起到抑制藥物結晶的作用。圖4. DSC分析結果。可見IBU的CA/PVP電紡纖維及含有該電紡纖維的貼片1_1、 1-2中的布洛芬都沒有藥物的結晶熔融峰，而布洛芬直接混合到壓敏膠中的貼片則有藥物結晶的熔融峰，說明電紡絲的應用確實可以起到抑制藥物結晶的作用。圖5. 11-1、111-1、III_2貼片中的藥物釋放曲線，可見，能夠長時間控制藥物釋放。圖6. 11-1、111-1、III-2貼片中的藥物經皮滲透曲線，可見，能夠長時間維持藥物穩定的經皮滲透。圖7. I-1、M_1和F-I貼片中藥物的釋放曲線，可見，與壓敏膠單片型貼片M-I以及含藥聚合物膜與壓敏膠組合的貼片F-I相比，含有電紡纖維的貼片I-I能夠長時間促進藥物釋放。圖81-1、M-I和F-I貼片中藥物的經皮滲透曲線，可見，與壓敏膠單片型貼片M_1 以及含藥聚合物膜與壓敏膠組合的貼片F-I相比，含有電紡纖維的貼片I-I能夠促進藥物的經皮滲透。
具體實施例方式所用的壓敏膠PSAl 聚丙烯酸酯壓敏膠，是丙烯酸和丙烯酸辛酯共聚體(質量分數為15/85)壓敏膠；PSA2 聚乙烯基吡咯烷酮共混壓敏膠是PVP與聚乙烯醇共混的水溶液型壓敏膠，按專利200410059668. X的實施例5方法制備；PSA3 聚氨酯壓敏膠是熱熔型親水壓敏膠，按專利200710059997. 8實施例2方法制備；PSA4 聚丙烯酸鈉水凝膠型壓敏膠采用ISP公司的 NP700制備；PSA5 乙烯-醋酸乙烯共聚物壓敏膠(3179 (VA :23，MI :2. 5) ；PSA6 聚異丁烯壓敏膠(無錫市多利佳貿易有限公司)。背襯膜上均采用聚丙烯酸酯壓敏膠，與皮膚黏附的壓敏膠根據具體實施例采用上述不同的壓敏膠。所用的電紡材料聚乙烯基吡咯烷酮(PVP，K90)、聚乙烯醇(PVA，1788)、乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA，2/5，IOkDa)、殼聚糖(CS, Mn 80kDa)、聚丙烯酸酯(PA，丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物，1/5，12kDa)、醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素(ECA)、羧甲基殼聚糖(CCS， 40kDa)、醋酸酯化淀粉(CST)、聚乙二醇(PEG，90kDa)、聚乳酸(PLA，30kDa)、聚己內酯(PCL， 15kDa)、丙交酯與乙交酯共聚物(PLGA，IOkDa)、聚酸酐(PAD，聚癸二酸酐，5kDa)。實施例1配制聚合物電紡纖維液15 %的醋酸纖維素(CA)與PVP (K90) (CA/PVP = 80/20， 質量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V V = 2 1，體積比)溶液，然后加入20% 布洛芬和20%氮酮(占電紡聚合物的質量分數)，溶解均勻后，進行紡絲。電紡條件為針頭為8號，電壓13KV，噴速為0. 5ml/h,固化距離為20cm ；采用鋁箔接收紡絲形成載藥電紡纖維膜，制備的電紡纖維膜真空干燥M小時，制備的電紡纖維膜真空干燥M小時。以涂有聚丙烯酸酯壓敏膠(厚度0. I-Imm)無紡布為背襯膜，然后把定量的上述制備的載藥電紡纖維膜附在背襯膜上，再附上涂有含有2. 5%布洛芬的PSA2壓敏膠層(厚度0. l-2mm)的防粘紙保護膜，滾壓形成I型貼片1-1，使布洛芬、氮酮在I-I貼片中的總含量為5% (占電紡絲膜和PSA2壓敏膠總量百分比)。I-I貼片的圖2.將含有5%布洛芬和5%氮酮的PSA2壓敏膠直接涂在防粘紙上，形成壓敏膠單片型貼片M-I，作為對照。將布洛芬和氮酮溶解到15%的醋酸纖維素(CA)與PVP (K90) (CA/PVP = 80/20，質量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V V = 2 1，體積比)溶液中，澆注成膜，用其替代I-I中的電紡絲膜，組合形成貼片F-I，作為對照。貼片I-I中的電紡纖維形態見圖2所示，具有較好的形態。貼片1-1、M-I和F_1 中的藥物的分布狀態的X射線衍射和DSC分析結果如圖3和4，表明電紡纖維中的布洛芬沒有結晶析出；藥物釋放和藥物經皮滲透測定結果如圖7和8，與壓敏膠單片型貼片M-I以及含藥聚合物膜與壓敏膠組合的貼片F-I相比，含有電紡纖維的貼片I-I能夠促進藥物的釋放和經皮滲透。貼片I-I的黏附性能和儲存穩定性見實施例2按實施例1方法，只是把壓敏膠層改為PSAl壓敏膠層，得到貼片1-2。將含有5%布洛芬和5%氮酮的PSAl壓敏膠直接涂在防粘紙上，形成壓敏膠單片型貼片M-2，作為對照。將布洛芬和氮酮溶解到15 %的醋酸纖維素(CA)與PVP (K90) (CA/PVP = 80/20，質量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V V = 2 1，體積比)溶液中，澆注成膜，用其替代1-2中的電紡絲膜，與PSAl壓敏膠組合形成貼片F-2，作為對照。貼片1-2中藥物的分散狀態表征見圖3和4，沒有藥物結晶；貼片1-2、F-2和M_2 的黏附性、儲存穩定性及經皮滲透速率見表4、5和6。實施例3配制含有20%煙酸甲酯(占PVP的質量分數，下同)的15%的聚乙烯基吡咯烷酮(PVPK90)的乙醇溶液，進行紡絲，電紡條件為針頭為8號，電壓10KV，噴速為0. 5ml/h,固化距離為20cm ；采用鋁箔接收紡絲形成載藥電紡纖維膜，制備的電紡纖維膜真空干燥M小時。以無紡布為背襯膜，上邊涂上一層聚丙烯酸酯壓敏膠(厚度0. I-Imm)，把上述制備的載藥電紡纖維膜附在壓敏膠上，然后附上涂有PSA2壓敏膠層(厚度0. l-2mm)的防粘紙保護膜，滾壓形成I型貼片1-3。貼片的黏附性見表4。實施例4按實施例3方法，不同的是將15%的氮酮(占PVP的質量分數)、40%煙酸甲酯一起溶解到PVP的乙醇溶液中進行電紡，采用涂有PSAl壓敏膠層(厚度0. l-2mm)的防粘紙保護膜，得到I型貼片1-4。貼片的黏附性見表4。實施例5按實施例3方法，不同的是將25%的氮酮(占PVP的質量分數)單獨溶解到PVP 的乙醇溶液中，然后與含有40%煙酸甲酯(占PVP的質量分數)的PVP的乙醇溶液進行原位混合電紡，得到載有藥物和促透劑的電紡纖維膜，再與涂有PSAl壓敏膠層的背襯膜、聚酯保護膜復合，得到I型貼片1-5。貼片的黏附性見表4。實施例6按實施例3方法，不同的是將4%的氮酮混合到壓敏膠中，涂到保護膜上，然后與含有40%煙酸甲酯(占PVP的質量分數)的PVP電紡纖維膜、背襯膜復合，得到I型貼片 1-6。貼片的黏附性見表4。實施例7配制聚合物電紡纖維液15%的醋酸纖維素(CA)與PVP (K90) (CA/PVP = 80/20， 質量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V V = 2 1，體積比)溶液，然后加入20% 煙酸甲酯(占電紡聚合物的質量分數)，溶解均勻后，進行紡絲。，電紡條件為針頭為8號， 電壓13KV，噴速為0. 5ml/h,固化距離為20cm ；采用鋁箔接收紡絲形成載藥電紡纖維膜，制備的電紡纖維膜真空干燥M小時。以涂有聚丙烯酸酯壓敏膠(厚度0. I-Imm)無紡布為背襯膜，然后把上述制備的載藥電紡纖維膜附在壓敏膠層上，再附上涂有含有4%氮酮的 PSA3聚氨酯壓敏膠層(厚度0. I-Imm)的防粘紙保護膜，滾壓形成I型貼片1_7。10%的煙酸甲酯、6%氮酮的乙醇溶液，混合到PSA3的乙酸乙酯溶液中，涂在背襯膜上，干燥，制得含有5%的煙酸甲酯、3%氮酮的PAS3單片型貼劑M-3。貼片1-7、M-3的黏附性及穩定性和經皮滲透性質見表4、5和6。實施例8按實施例7方法，不同的是將藥物換成10 %的氫化可的松，并將3 %的二甲基亞砜(占CA的質量分數)、氫化可的松一起溶解到15%的CA的N，N- 二甲基乙酰胺/丙酮 (V V = 2 1)溶液中進行電紡，得到I型貼片1-8。貼片的黏附性見表4。實施例9-13 按實施例1-8的方法，改變藥物、藥物含量以及促透劑的種類和含量，選擇不同的電紡聚合物和溶劑，不同的壓敏膠，可以得到多種I型貼片，如表1所示。表1 I型貼片的組成
權利要求
1.一種聚合物電紡纖維在經皮給藥貼劑中的應用，其特征是把至少一種藥物或促透劑負載在聚合物電紡纖維中形成聚合物電紡纖維膜，再與背襯膜、壓敏膠和保護膜組合形成可黏附于皮膚上、用于經皮滲透給藥的貼片。
2.權利要求1所述的聚合物電紡纖維在經皮給藥貼劑中的應用，其特征是所述的壓敏膠中載有藥物、促透劑、結晶抑制劑中的一種或多種。
3.權利要求1或2所述的聚合物電紡纖維在經皮給藥貼劑中的應用，其特征是壓敏膠選自聚丙烯酸酯類壓敏膠、聚氨酯壓敏膠、聚異丁烯類壓敏膠、乙烯-醋酸乙烯共聚物壓敏膠、聚乙烯基吡咯烷酮共混體系壓敏膠或聚丙烯酸鈉水凝膠類壓敏膠。
4.權利要求1或2所述的聚合物電紡纖維在經皮給藥貼劑中的應用，其特征是所述的聚合物電紡纖維所用的聚合物選自聚合物壓敏膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、纖維素衍生物、甲殼素及其衍生物、淀粉衍生物、聚乙二醇、聚酯、聚乳酸、聚己內酯、丙交酯與乙交酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚酸酐，以及上述聚合物的共聚物或共混物。
5.權利要求1或2所述的聚合物電紡纖維在經皮給藥貼劑中的應用，其特征是所述的藥物是非留體類抗炎藥、治療心血管方面疾病的藥物、激素類藥物、抗精神失常藥、抗甲狀腺機能亢進藥或抗腫瘤藥物。
6.權利要求1或2所述的聚合物電紡纖維在經皮給藥貼劑中的應用，其特征是所述的促透劑選自吡咯酮類、氮酮及其類似物、二甲基亞砜及其類似物、醇類及其酯、磷脂類、萜烯類、有機酸、香精油、酰胺類或表面活性劑。
7.權利要求1或2所述的聚合物電紡纖維膜的制備方法其特征是促透劑或藥物共同混合到聚合物溶液中電紡得到電紡纖維膜；或含藥物的聚合物溶液與含促透劑的聚合物溶液通過原位混合電紡形成電紡纖維膜；或含藥物的聚合物溶液與含促透劑的聚合物溶液通過多層電紡形成電紡纖維膜；或分別制備載藥、載促透劑的電紡纖維膜再復合形成的電紡纖維膜；或兩種含藥物或促透劑的聚合物溶液通過同軸共紡形成電紡纖維膜；或上述方法的多種組合形成的含有一種或多種藥物、促透劑的電紡纖維膜。
8.權利要求1或2所述的聚合物電紡纖維在經皮給藥貼劑中的應用所形成的貼片，其特征是由聚合物電紡纖維膜、壓敏膠、背襯膜和保護膜組合；其中聚合物電紡纖維膜為單獨一層或聚合物電紡纖維貫穿于壓敏膠中形成復合層或中間為聚合物電紡纖維膜與周邊為壓敏膠的組合層。
9.權利要求8所述的貼片的應用，其特征是適用于制備經皮給藥制劑、傷口敷料、皮膚防護膜或面膜。
全文摘要
本發明涉及聚合物電紡纖維制備方法及在經皮給藥貼劑中的應用。把至少一種藥物或促透劑負載在聚合物電紡纖維中形成聚合物電紡纖維膜，再與背襯膜、壓敏膠和保護膜組合形成可黏附于皮膚上、用于經皮滲透給藥的貼片。聚合物電紡纖維經皮給藥貼片，由聚合物電紡纖維膜、壓敏膠、背襯膜和保護膜組合；采用本發明中的貼片，藥物、促透劑、結晶抑制劑等物質可以溶解或分散到聚合物溶液中，在聚合物纖維化過程中負載在纖維上，達到高藥物、促透劑等負載量和抑制藥物結晶的效果，克服壓敏膠載藥(或促透劑)量低問題，同時減少藥物、促透劑等組分對壓敏膠粘附性的影響。
文檔編號A61K47/34GK102552220SQ20121000341
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月6日 優先權日2012年1月6日
發明者史永利, 董岸杰, 鄧聯東 申請人:天津大學