專利名稱：用于口服給藥的酪氨酸激酶抑制劑的藥物劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于口服給藥的酪氨酸激酶抑制劑的藥物劑型，制備該劑型的方法以及治療增生性疾病的方法。
背景技術：
抑制酪氨酸激酶的化合物可以用于治療由于蛋白酪氨酸激酶上調或過度表達所導致或加重的疾病。遺憾的是，多種酪氨酸激酶抑制劑的結晶形式在水性液體中或多或少地具有顯著的難溶性的特點，這個特點影響了它們的溶出速率和生物利用度。
藥物成分的口服劑型的有效性的評價方法是觀測該劑型口服給藥后的生物利用度。當口服給藥時，多種因素會影響藥物的生物利用度。這些因素包括水中的溶解度、藥物在整個胃腸道中的吸收、劑量強度以及首過效應等。水溶性是這些因素中最重要的因素之ο
出于多種原因，例如患者的依從性和掩蓋味道，固體劑型通常優于液體劑型。然而，在大多數情況下，藥物的口服固體劑型較藥物的口服溶液具有更低的生物利用度。
人們一直在努力通過形成藥物的固體溶液以提高固體劑型的生物利用度。固體溶液為較好的物理體系，因為當與液體介質例如胃液接觸時，其中的成分很容易形成液體溶液。溶出的容易可能至少部分歸因于以下原因成分自固體溶液中的溶出所需要的能量低于成分自結晶或微晶固相中溶出所需要的能量。然而，藥物在胃腸道水性液體中自固體溶液中的釋放仍然保持水溶性，這一點是非常重要的，否則，藥物在胃腸道中可能會沉淀，導致生物利用度降低。
WO 01/00175公開了機械穩定的藥物劑型，它們是活性成分在輔料成分基質中的固體溶液。該基質含有N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物以及液體或半固體的表面活性劑。
WO 00/57854公開了口服給藥的機械穩定的藥物劑型，它們含有至少一種活性化合物、至少一種具有熱塑性并且形成基質的輔料以及重量比高于10%至至多40%的表面活性劑，該表面活性劑的HLB在2-18之間，該劑型在20°C為液體，或者其滴點(drop point) 在20-50°C之間。
US 2005/0208082公開了增溶的組合物，它包含維生素E TPGS和亞油酸的混合物。該增溶的組合物可以用于將親脂物分散到水相中。該親脂物可以是治療有效的親脂物， 例如親脂性維生素、輔酶Q10、類胡蘿卜素、α-硫辛酸、必需脂肪酸。
US 2005/0236236公開了用于疏水性藥物(特別是甾體類)給藥的藥用組合物。該藥用組合物包含疏水性藥物、維生素E物質以及表面活性劑。該文獻聲稱在疏水性藥物和維生素E物質之間產生了協同作用。
仍然需要繼續研發酪氨酸激酶抑制劑的改良的口服固體劑型。 發明內容
本發明涉及藥物劑型，該劑型包含至少一種酪氨酸激酶抑制劑、至少一種可藥用聚合物和至少一種可藥用增溶劑的固體分散產物。
在本發明的劑型中，活性成分以固體分散體的形式存在，或者優選以固體溶液的形式存在。術語“固體分散體”是指固體狀態(相對于液體或氣體狀態而言)的一種體系， 它包含至少兩種成分，其中一種成分均勻分散在另一種或多種成分中。例如，活性成分或活性成分的組合分散在由可藥用聚合物和可藥用增溶劑組成的基質中。術語“固體分散體” 包含一相分散在另一相的小粒子(通常粒徑小于Iym)體系。當所述成分的分散體是這樣一種狀態，即該體系為化學和物理均一或均勻體系或者由一相組成(如熱力學中所定義) 時，那么該固體分散體可以被稱為“固體溶液”或“玻璃溶液”。玻璃溶液為均勻的玻璃狀體系，其中溶質溶解在玻璃狀溶劑中。玻璃溶液和固體溶液為優選的物理體系。這些體系不含有任何顯著量的結晶或微晶狀態的活性成分，這可以通過熱分析(DSC)或χ-射線衍射分析(WAXS)證實。
本發明劑型的特征在于極佳的穩定性，特別是能夠很好地阻止活性成分的重結晶或降解。
本發明劑型具有特征如下的釋放和吸收行為高AUC(0_48小時內血漿濃度-時間曲線下的面積)、高cmax(最大血漿濃度)和低Tmax(達到最大血漿濃度的時間)。
術語“AUC”是指“曲線下的面積”，以其正常定義使用，即血漿濃度-時間曲線下的面積。"AUCch48"和"AUCchoo"分別是指0-48小時內或者0小時至無窮大的血漿濃度-時間曲線下的面積。
在優選的實施方案中，本發明提供了其中所述酪氨酸激酶抑制劑為N44-(3_氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N，-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT 869)(或其水合物、溶劑化物、N-氧化物或可藥用酸或堿的加成鹽)的劑型。在某些實施方案中，當給藥于人類患者時，單劑量給藥后該劑型產生的血漿模型的特征在于ABT 869的Cmax為約0. 015 μ g/mL/mg 至約 0. 027 μ g/mL/mg，特別是約 0. 023 士0. 004 μ g/mL/mg (平均士 SD)。
在某些實施方案中，當給藥于人類患者時，單劑量給藥后該劑型產生的血漿模型的特征在于ABT 869的Tmax為1至約3小時，特別是約2. 8士0. 6小時。
在特定的實施方案中，當給藥于人類患者時，單劑量給藥后該劑型產生的血漿模型的特征在于每 mg 的 ABT 869 的 AUCch48 為約 0. 23 μ g * hr/mL/mg 至約 0. 56 μ g * hr/ mL/mg，特別是約 0. 40 士0. 10 μ g .h/mL/mg，或者每 mg 的 ABT 869 的 AUCchoo為約 0. 27 μ g * hr/mL/mg 至約 0. 81 μ g * hr/mL/mg，特另Ij是約 0. 55 + 0. 17 μ g · h/mL/mg。
根據0、1、3、4、6、8、M和48小時的血樣，血漿濃度模型可以在一組至少10名禁食情況下的健康人類中適當地建立。“禁食情況下”是指在給藥前和給藥后患者除了水和同時服用的藥物外不攝入食物或飲料。一旦濃度-時間點測定后，血漿濃度模型可以根據例如計算機程序計算，或者根據梯形法計算。單次給于人類IOmg ABT 869被認為可以在本文中用于適當地測定AUC值。
該劑型的優選的特征在于當該劑型與水性液體接觸時，其釋放微粒的性能，所述微粒的平均粒徑小于約lOOOnm，優選小于約800nm，特別是小于約500nm，特別優選小于約 200nm。該微粒含有被增溶的酪氨酸激酶抑制劑，優選該抑制劑基本上為非結晶狀態。當該劑型口服給藥時，水性液體即為胃液。當進行體外實驗時，水性液體可以適當地為體積為 900ml的IN鹽酸(USP裝置II)。
與水性液體接觸時形成的分散物也可以用作例如口服液體劑型或者胃腸外注射劑。
通常，固體分散產物含有
約0. 5-40%重量比(優選約1-25%重量比)的所述至少一種酪氨酸激酶抑制劑，
約40-97. 5%重量比(優選約50_94%重量比)的所述至少一種可藥用聚合物，
約2-20%重量比(優選約5-20%重量比)的所述至少一種增溶劑，和
約0-15%重量比(優選約0-10%重量比)的添加劑。
當本發明劑型全部由固體分散產物組成時，通常采用添加劑和輔助劑將固體分散產物制成劑型。一般而言，該劑型含有占該固體劑型總重量的至少10%重量比(優選至少 40%重量比，最優選至少45%重量比)的固體分散產物。
通常，單一本發明劑型含有相當于約0. Img至約IOOmg (優選約1. Omg至約50mg， 特別是2. 5mg-25mg)的所述至少一種酪氨酸激酶抑制劑。
本發明劑型含有酪氨酸激酶抑制劑或兩種或多種酪氨酸激酶抑制劑的組合。該劑型可以含有一或多種酪氨酸激酶抑制劑的組合以及至少一種其它活性成分。可以有效地采用各種酪氨酸激酶抑制劑。
優選的酪氨酸激酶抑制劑為ABT 869 [N- [4_ (3_氨基-IH-吲唑_4_基)苯基]-N，-(2-氟-5-甲基苯基)脲]，其制備方法描述于WO 04/113304。ABT 869的分子結構描繪如下
權利要求
1.藥物劑型，該藥物劑型包含至少一種酪氨酸激酶抑制劑、至少一種可藥用聚合物和至少一種可藥用增溶劑的固體分散產物。
2.權利要求1的劑型，當與水性液體接觸時，所述劑型釋放平均粒徑小于約IOOOnm的粒子，所述粒子含有被增溶的酪氨酸激酶抑制劑。
3.權利要求1的劑型，其中所述可藥用增溶劑選自多元醇脂肪酸酯類、聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯類、聚烷氧基化的脂肪醇醚類、生育酚化合物或它們兩種或多種的混合物。
4.權利要求1的劑型，其中所述可藥用增溶劑的HLB值的范圍為3.5-13。
5.權利要求1的劑型，該劑型含有兩種或多種可藥用增溶劑的組合。
6.權利要求5的劑型，其中所述可藥用增溶劑的組合的平均HLB值范圍為4.5-12。
7.權利要求5的劑型，其中所述可藥用增溶劑的組合含有⑴至少一種HLB值范圍為 8-15的增溶劑，和(ii)至少一種HLB值范圍為3-6的增溶劑.
8.權利要求7的劑型，其中所述可藥用增溶劑的組合含有⑴至少一種含有聚烷二醇部分的生育酚化合物，和(ii)至少一種烷二醇脂肪酸單酯或烷二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。
9.權利要求8的劑型，其中所述生育酚化合物為α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
10.權利要求8的劑型，其中所述烷二醇脂肪酸單酯為丙二醇單月桂酸酯。
11.權利要求8的劑型，其中生育酚化合物與烷二醇脂肪酸酯的重量比在9:1-1:9 范圍內。
12.權利要求1的固體劑型，其中所述可藥用聚合物為N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
13.權利要求1的固體劑型，其中所述可藥用聚合物為N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
14.權利要求1的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑選自索拉非尼、達沙替尼、拉帕替尼、伊馬替尼、莫替沙尼、凡德他尼、MP-412、來他替尼、 XL647、XL999、坦度替尼、PKC412、尼羅替尼、AEE788、0SI-930、0SI-817、舒尼替尼馬來酸鹽、 阿西替尼，N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N，-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT 869)、N-(4-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N' -(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或它們的鹽或水合物或溶劑化物，或它們的組合。
15.權利要求1的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為水難溶性的。
16.權利要求1的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑在其分子結構中含有至少一個脲部分。
17.權利要求1的固體劑型，該劑型含有至少一種添加劑，該添加劑選自流動調節劑、 崩解劑、膨松劑和潤滑劑。
18.權利要求1的劑型，其中所述固體分散產物含有重量比為約0.5-40%的所述至少一種酪氨酸激酶抑制劑、重量比為40-97. 5%的所述至少一種可藥用聚合物、重量比為 2-20%的所述至少一種增溶劑和重量比為0-15%的添加劑。
19.權利要求1的劑型，其中所述固體分散產物為經熔融處理的固化的混合物。
20.權利要求1的劑型，其中所述固體分散產物如下獲得將至少一種酪氨酸激酶抑制劑、至少一種可藥用聚合物和至少一種可藥用增溶劑溶于常規溶劑或溶劑組合物中，然后將溶液蒸發。
21.權利要求1的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為N44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N’ -(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT 869)，當給藥于人類患者時，單劑量給藥后該劑型產生的血漿模型的特征在于ABT 869的Cmax為約0. 015 μ g/mL/mg至約 0.027 μ g/mL/mgο
22.權利要求1的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為N44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)-脲(ABT 869)，當給藥于人類患者時，單劑量給藥后該劑型產生的血漿模型的特征在于ABT 869的Tmax為1至約3小時。
23.權利要求1的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為N44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)-脲(ABT 869)，當給藥于人類患者時，單劑量給藥后該劑型產生的血漿模型的特征在于每mg的ABT 869的AUCch48為約0. 23 μ g * hr/ mL/mg 至約 0. 56 μ g * hr/mL/mg。
24.權利要求1的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為N44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)-脲(ABT 869)，當給藥于人類患者時，單劑量給藥后該劑型產生的血漿模型的特征在于每mg的ABT 869的AUCchoo為約0. 27 μ g * hr/ mL/mg 至約 0. 81 μ g * hr/mL/mg。
25.治療增生性疾病的方法，該方法包括給于需要的患者權利要求1的劑型。
26.權利要求25的方法，其中所述增生性疾病選自腫瘤或癌癥。
27.權利要求25的方法，其中所述增生性疾病選自神經纖維瘤病、結節性硬化、血管瘤和淋巴管生成、子宮頸癌、肛門癌、口癌、眼癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、腎癌、腦癌、中樞神經系統癌、頭頸癌、喉癌、皮膚黑素瘤、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、尤文氏肉瘤、卡波氏肉瘤、基底細胞癌和鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、絨膜癌、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、血管內皮瘤、 Wilms腫瘤、成神經細胞瘤、口咽癌、食道癌、喉癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、心肌肥大、老年性黃斑變性和糖尿病性視網膜病。
28.制備權利要求1的固體制劑的方法，該方法包括a)將所述至少一種酪氨酸激酶抑制劑、所述至少一種可藥用聚合物和所述所述至少一種增溶劑制備為均勻的熔融物，和b)將所述熔融物固化以獲得固體分散產物。
29.權利要求觀的方法，該方法還包括將所述固體分散產物研磨，然后將所述固體分散產物壓制成片劑。
30.權利要求觀的方法，該方法還包括將所述固體分散產物研磨，然后將所述固體分散產物填充到膠囊殼中。
31.權利要求觀的方法，其中在使熔融物固化前將其制成薄膜或泡沫物形狀。
全文摘要
本發明涉及用于口服給藥的酪氨酸激酶抑制劑的藥物劑型，具體而言，本發明公開藥物劑型，該藥物劑型包含至少一種酪氨酸激酶抑制劑、至少一種可藥用聚合物和至少一種可藥用增溶劑的固體分散產物。
文檔編號A61P35/00GK102512680SQ20121000756
公開日2012年6月27日 申請日期2007年11月8日 優先權日2006年11月9日
發明者B·利佩爾德, C·內亨, J·羅森波格, M·克諾布洛赫 申請人:阿伯特有限及兩合公司