專利名稱：一種環糊精衍生物透皮復合膜劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及高分子材料技術領域，具體涉及一種環糊精衍生物透皮復合膜劑及其制備方法。
背景技術：
透皮給藥系統或經皮吸收制劑(簡稱TTS)指經皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收進入全身血液循環并達到有效血藥濃度、實現疾病治療或預防的一類制劑。自1981年美國上市第一個TTS東莨菪堿貼劑以來，現已有多種透皮吸收制劑，如硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可樂定、睪酮、尼群地平、噻嗎洛爾等，TTS應用于臨床受到普遍歡迎。我國醫藥學家對經皮給藥早有認識，在我國的醫學典籍中收集了大量的用于局部和治療內科疾病的膏藥處方。近幾年來各種形式的中藥外用治療呼吸系統、心血管系統、胃腸道等內科疾病取得了一定成績。而透皮給藥制劑的關鍵是良好的載體材料和給藥系統。膜劑由于使用方便等優點，目前已經成為一種重要的透皮給藥載體，廣泛用于口月艮、口含、舌下或黏膜給藥及皮膚創傷、燒傷或炎癥表面的覆蓋。殼聚糖含有游離氨基，能與酸分子結合，是唯一的天然堿性多糖，具有許多特殊的物理化學性質和生理功能。由于其對人體無毒、無害，生物相容性好、可被生物降解等優點，已經廣泛用于制備緩釋膜劑載體，但由于殼聚糖的溶解性對于藥物緩釋效果受到一定限制。環糊精(CD)是以α-1，4_糖苷鍵連接而成的低聚環狀化合物，其獨特的內部疏水、外部親水的結構，是常用的藥物輔料，具有良好的生物相容性，可與多種有機物形成包合物，目前在口服給藥制劑、局部給藥制劑、中藥制劑領域和毫微粒給藥系統都有應用。將具有包合作用的環糊精衍生物引入膜劑制備，使膜劑既具有殼聚糖的抗菌、粘附等特性，更強化了殼聚糖膜劑的緩控釋特性，將會獲得理想的緩釋膜劑載體。

發明內容
本發明的目的在于提供一種環糊精衍生物透皮復合膜劑。本發明的目的還在于提供一種環糊精衍生物透皮復合膜劑的制備方法。為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是一種環糊精衍生物透皮復合膜齊U，通過包括以下步驟的制備方法制得(I)將殼聚糖親水性衍生物、增塑劑加入水中，攪拌，配制成殼聚糖親水性衍生物的質量體積比為I 10% g/ml的殼聚糖親水性衍生物溶液；(2)將聚乙烯醇、透皮促進劑加入水中，攪拌，配制成聚乙烯醇的質量體積比為I 10% g/ml的聚乙烯醇溶液，所述聚乙烯醇溶液中透皮促進劑的濃度為2 6% g/ml,然后向所述聚乙烯醇溶液中加入環糊精衍生物，環糊精衍生物的加入量為聚乙烯醇重量的O. 5 I. 5倍，攪拌均勻，制得聚乙烯醇-環糊精衍生物溶液；(3)向所述聚乙烯醇-環糊精衍生物溶液中加入活性物質，制得聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液；
(4)將殼聚糖親水性衍生物溶液加入到聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液中，攪拌混勻，制得混合溶液，靜置排出混合溶液中的氣泡，之后將混合溶液涂布或流延鋪平，干燥，制得環糊精衍生物透皮復合膜劑；或者先將殼聚糖親水性衍生物溶液流延涂布成膜，晾干，再在所述膜上流延聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液成膜，晾干，制得環糊精衍生物透皮復合膜劑；制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑中殼聚糖親水性衍生物與聚乙烯醇的質量比為殼聚糖親水性衍生物聚乙烯醇=(I 10) (10 I)。所述殼聚糖親水性衍生物為羧甲基殼聚糖、羧丙基殼聚糖、羥丙基殼聚糖和殼聚糖季銨鹽中的任一種。所述增塑劑為甘油、山梨醇或丙二醇，增塑劑的用量為殼聚糖親水性衍生物重量的 O. 5% 5%。

所述聚乙烯醇為PVA05-88和/或PVA17-88。所述透皮促進劑為氮酮或薄荷醇。所述環糊精衍生物為羥丙基-α -環糊精、羧甲基-α -環糊精、羥丙基_環糊精、羧甲基-β -環糊精、羥丙基-Y -環糊精、羧甲基-Y -環糊精中的任一種。所述活性物質的加入量為制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑重量的O. 01 I倍。所述的活性物質可以是親水性藥物或疏水性藥物，也可以是蛋白質、疫苗、酶等活性物質。本發明制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑對原材料有廣泛的適用性，所有具有親水性取代基團的殼聚糖衍生物均可以適用于本發明，可以采用不同性能的殼聚糖，如部分脫乙酰基殼聚糖、全部脫乙酰基殼聚糖、低分子量殼聚糖、中分子量殼聚糖或高分子量殼聚糖等，殼聚糖的分子量大于30KDa，脫乙酰度范圍是50 99%。本發明對環糊精也有廣泛的適用性，適用于α-環糊精、β-環糊精或Y-環糊精的親水性衍生物。因此，本發明的原料來源十分廣泛。本發明制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑由于使用了環糊精衍生物，因此制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑對于不穩定性藥物具有保護其不被破壞的作用。本發明的重要意義還在于采用環糊精衍生物與殼聚糖親水性衍生物、聚乙烯醇制得新型的復合膜劑，由于藥物在復合膜劑中既可以包合物形式也可以非包合物形式存在，藥物分子與載體分子之間不需要形成共價鍵連接，而藥物的釋放速度僅取決于包合物的解離量，因此藥物有效載荷量及釋放速度可以通過調節環糊精衍生物在復合膜劑中的量及空間位置而精確控制。本發明有望成為活性物質的理想緩釋系統，具有良好的研究和開發應用前景。本發明制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑具有良好的透光性、溶脹性和通透性，對皮膚無刺激性、無致敏或皮內反應，即具有良好的生物相容性和安全性，且制備方法具有操作簡便、工藝穩定、制造成本低廉的優點。


圖I為本發明實施例2、實施例3和實施例5制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑的透光曲線圖；圖2為本發明實施例2、實施例3和實施例5制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑的體外釋放曲線圖。
具體實施例方式實施例I本實施例環糊精衍生物透皮復合膜劑，通過以下步驟制得將I. Og羧甲基殼聚糖加入50ml去離子水中，再加入2ml甘油，以3000rpm速度攪拌溶解,制成羧甲基殼聚糖溶液；將2. 5gPVA05-88加入50ml去離子水中，再加入2ml氮酮，充分攪拌溶解，制成PVA05-88溶液，向PVA05-88溶液中加入羥丙基-β -環糊精2. 5g，攪拌溶解，得到PVA05-88-羥丙基-β -環糊精溶液；向PVA05-88-羥丙基-β -環糊精溶液中加入活性物質鹽酸雷尼替丁2g，攪拌溶解，制得PVA05-88-羥丙基-β -環糊精負載活性物質溶液；將羧甲基殼聚糖溶液緩緩加入PVA05-88-羥丙基-β -環糊精負載活性物質溶液中，攪拌混勻，靜置排氣，待氣泡排盡，平面流延涂布成膜，干燥即得環糊精衍生物透皮復合膜劑。實施例2
本實施例環糊精衍生物透皮復合膜劑，通過以下步驟制得將5. Og殼聚糖季銨 鹽加入50ml去離子水中，再加入5ml丙二醇，以3000rpm速度攪拌溶解，制成殼聚糖季銨鹽溶液；將O. 5gPVA17-88加入50ml去離子水中，再加入I. 5ml氮酮，充分攪拌溶解，制成PVA17-88溶液，向PVA17-88溶液中加入羧甲基-β -環糊精O. 75g，攪拌溶解，得到PVA17-88-羧甲基-β -環糊精溶液；向PVA17-88-羧甲基-β -環糊精溶液中加入活性物質巰嘌呤O. 5g，分散均勻，制得PVA17-88-羧甲基-β -環糊精負載活性物質溶液；將殼聚糖季銨鹽溶液緩緩加入PVA17-88-羧甲基-β -環糊精負載活性物質溶液中，攪拌混勻，靜置排氣，待氣泡排盡，平面流延涂布成膜，干燥即得環糊精衍生物透皮復合膜劑。實施例3本實施例環糊精衍生物透皮復合膜劑，通過以下步驟制得將O. 5g羧丙基殼聚糖加入50ml去離子水中，再加入Iml山梨醇，以3000rpm速度攪拌溶解,制成羧丙基殼聚糖溶液；將2. 5gPVA17-88和2. 5gPVA05_88加入50ml去離子水中，再加入4. 45g薄荷醇，充分攪拌溶解，制成聚乙烯醇溶液，向聚乙烯醇溶液中加入羥丙基- α -環糊精2. 5g，攪拌溶解，得到聚乙烯醇-羥丙基-α -環糊精溶液；向聚乙烯醇-羥丙基-α -環糊精溶液中加入活性物質胰島素lg，攪拌溶解，制得聚乙烯醇-羥丙基-α-環糊精負載活性物質溶液；將羧丙基殼聚糖溶液緩緩加入聚乙烯醇-羥丙基-α -環糊精負載活性物質溶液中，攪拌混勻，靜置排氣，待氣泡排盡，平面流延涂布成膜，干燥即得環糊精衍生物透皮復合膜劑。實施例4本實施例環糊精衍生物透皮復合膜劑，通過以下步驟制得將2. 5g羥丙基殼聚糖加入50ml去離子水中，再加入3ml甘油，以3500rpm速度攪拌溶解,制成輕丙基殼聚糖溶液，靜置排氣；將O. 67gPVA05-88和I. 33gPVA17_88加入50ml去離子水中，再加入3. 56g薄荷醇，充分攪拌溶解，制成聚乙烯醇溶液，向聚乙烯醇溶液中加入羥丙基-Y -環糊精2g，攪拌溶解，得到聚乙烯醇-羥丙基-Y -環糊精溶液；向聚乙烯醇-羥丙基-Y -環糊精溶液中加入活性物質阿司匹林2. 5g，分散均勻，制得聚乙烯醇-羥丙基-Y -環糊精負載活性物質溶液，靜置排氣；采用分步流延法制備復合膜，將羥丙基殼聚糖溶液在平板上流延成膜，室溫風干，再在其上涂布聚乙烯醇-羥丙基-Y -環糊精負載活性物質溶液，干燥即得環糊精衍生物透皮復合膜劑。
實施例5本實施例環糊精衍生物透皮復合膜劑，通過以下步驟制得將2. Og殼聚糖季銨鹽加入50ml去離子水中，再加入2ml甘油，以4000rpm速度攪拌溶解，制成殼聚糖季銨鹽溶液，靜置排氣；將2. 5gPVA17-88加入50ml去離子水中，再加入2. 67g薄荷醇，充分攪拌溶解，制成PVA17-88溶液，向PVA17-88溶液中加入羧甲基-Y -環糊精3g，攪拌溶解，得到PVA17-88-羧甲基-Y -環糊精溶液；向PVA17-88-羧甲基-Y -環糊精溶液中加入活性物質阿霉素3g，分散均勻，制得PVA17-88-羧甲基-Y -環糊精負載活性物質溶液，靜置排氣；采用分步流延法制備復合膜，將殼聚糖季銨鹽溶液在平板上流延成膜，室溫風干，再在其上涂布PVA17-88-羧甲基-Y -環糊精負載活性物質溶液，干燥即得環糊精衍生物透皮復合膜劑。對實施例2、實施例3和實施例5制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑進行了透光性能和緩釋效果檢測，環糊精衍生物透皮復合膜劑的透光曲線圖見圖I所示，體外釋放曲線圖見圖2所示。從圖I中可以看出，實施例2、實施例3和實施例5制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑在380nm以上波長均具有較好的透光性，且隨著環糊精衍生物透皮復合膜劑中 聚乙烯醇和環糊精衍生物用量的增大，制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑的透光性能明顯提高。從圖2中可以看出，實施例2、實施例3和實施例5制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑具有良好的緩釋特性，且活性物質的累積釋放率隨著環糊精衍生物透皮復合膜劑中聚乙烯醇和環糊精衍生物用量的增大而降低，即環糊精衍生物透皮復合膜劑的緩釋效果隨著環糊精衍生物透皮復合膜劑中聚乙烯醇和環糊精衍生物用量的增大而提高。
權利要求
1.一種環糊精衍生物透皮復合膜劑，其特征在于，通過包括以下步驟的制備方法制得: (1)將殼聚糖親水性衍生物、增塑劑加入水中，攪拌，配制成殼聚糖親水性衍生物的質量體積比為I 10% g/ml的殼聚糖親水性衍生物溶液； (2)將聚乙烯醇、透皮促進劑加入水中，攪拌，配制成聚乙烯醇的質量體積比為I 10% g/ml的聚乙烯醇溶液，所述聚乙烯醇溶液中透皮促進劑的濃度為2 6% g/ml，然后向所述聚乙烯醇溶液中加入環糊精衍生物，環糊精衍生物的加入量為聚乙烯醇重量的O.5 I. 5倍，攪拌均勻，制得聚乙烯醇-環糊精衍生物溶液； (3)向所述聚乙烯醇-環糊精衍生物溶液中加入活性物質，制得聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液； (4)將殼聚糖親水性衍生物溶液加入到聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液中，攪拌混勻，制得混合溶液，靜置排出混合溶液中的氣泡，之后將混合溶液涂布或流延鋪平，干燥，制得環糊精衍生物透皮復合膜劑； 或者先將殼聚糖親水性衍生物溶液流延涂布成膜，晾干，再在所述膜上流延聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液成膜，晾干，制得環糊精衍生物透皮復合膜劑； 制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑中殼聚糖親水性衍生物與聚乙烯醇的質量比為殼聚糖親水性衍生物聚乙烯醇=(I 10) (10 I)。
2.根據權利要求I所述的環糊精衍生物透皮復合膜劑，其特征在于，所述殼聚糖親水性衍生物為羧甲基殼聚糖、羧丙基殼聚糖、羥丙基殼聚糖和殼聚糖季銨鹽中的任一種。
3.根據權利要求I所述的環糊精衍生物透皮復合膜劑，其特征在于，所述增塑劑為甘油、山梨醇或丙二醇，增塑劑的用量為殼聚糖親水性衍生物重量的O. 5% 5%。
4.根據權利要求I所述的環糊精衍生物透皮復合膜劑，其特征在于，所述聚乙烯醇為PVA05-88 和 / 或 PVA17-88。
5.根據權利要求I所述的環糊精衍生物透皮復合膜劑，其特征在于，所述透皮促進劑為氮酮或薄荷醇。
6.根據權利要求I所述的環糊精衍生物透皮復合膜劑，其特征在于，所述環糊精衍生物為羥丙基-α-環糊精、羧甲基-α-環糊精、羥丙基-β_環糊精、羧甲基-β_環糊精、羥丙基-環糊精、羧甲基-環糊精中的任一種。
7.根據權利要求I所述的環糊精衍生物透皮復合膜劑，其特征在于，所述活性物質的加入量為制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑重量的O. 01 I倍。
8.—種權利要求I所述的環糊精衍生物透皮復合膜劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將殼聚糖親水性衍生物、增塑劑加入水中，攪拌，配制成殼聚糖親水性衍生物的質量體積比為I 10% g/ml的殼聚糖親水性衍生物溶液； (2)將聚乙烯醇、透皮促進劑加入水中，攪拌，配制成聚乙烯醇的質量體積比為I 10% g/ml的聚乙烯醇溶液，所述聚乙烯醇溶液中透皮促進劑的濃度為2 6% g/ml，然后向所述聚乙烯醇溶液中加入環糊精衍生物，環糊精衍生物的加入量為聚乙烯醇重量的O.5 I. 5倍，攪拌均勻，制得聚乙烯醇-環糊精衍生物溶液； (3)向所述聚乙烯醇-環糊精衍生物溶液中加入活性物質，制得聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液； (4)將殼聚糖親水性衍生物溶液加入到聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液中，攪拌混勻，制得混合溶液，靜置排出混合溶液中的氣泡，之后將混合溶液涂布或流延鋪平，干燥，制得環糊精衍生物透皮復合膜劑； 或者先將殼聚糖親水性衍生物溶液流延涂布成膜，晾干，再在所述膜上流延聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液成膜，晾干，制得環糊精衍生物透皮復合膜劑； 制得的環糊精衍生物透皮復合膜劑中殼聚 糖親水性衍生物與聚乙烯醇的質量比為殼聚糖親水性衍生物聚乙烯醇=(I 10) (10 I)。
全文摘要
本發明涉及高分子材料技術領域，具體公開了一種環糊精衍生物透皮復合膜劑及其制備方法。環糊精衍生物透皮復合膜劑通過包括以下步驟的制備方法制得向聚乙烯醇溶液中加入環糊精衍生物，攪拌均勻，制得聚乙烯醇-環糊精衍生物溶液；向聚乙烯醇-環糊精衍生物溶液中加入活性物質，制得聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液；將殼聚糖親水性衍生物溶液加入到聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液中，然后涂布或流延鋪平，干燥，制得環糊精衍生物透皮復合膜劑；或將殼聚糖親水性衍生物溶液流延涂布成膜，晾干，再在膜上流延聚乙烯醇-環糊精衍生物負載活性物質溶液成膜，晾干，制得環糊精衍生物透皮復合膜劑。
文檔編號A61K9/70GK102670566SQ201210009168
公開日2012年9月19日 申請日期2012年1月12日 優先權日2012年1月12日
發明者任云利, 周冬菊, 周惠云, 張兆青, 李瑞敏, 陳雅維 申請人:河南科技大學