專利名稱：檢測、分級、監測和隨訪纖維化的方法和設備的制作方法
技術領域：
本發明涉及檢測、分級、監測和隨訪個體中纖維化的方法以及設備，特別地涉及使用核磁共振成像檢測、分級、監測和隨訪個體中纖維化的方法以及設備。背景進行性纖維化是肝臟 、腎臟和其它內臟的一些疾病一個特征，最終會導致器官衰竭，從而引起死亡或需要器官移植。這些疾病在全世界影響數以百萬計的人。例如，肝臟疾病導致的纖維化在美國是主要的非惡性胃腸死因。作為多種慢性肝臟疾病的共同特征，肝臟纖維化涉及在細胞外基質內的膠原蛋白、蛋白多糖和其它大分子的積聚。細胞外基質中蛋白質的積聚促使與鄰近的肝門匯管區和中央靜脈橋接瘢痕的形成。最終，進行性肝纖維化導致為所有晚期肝臟疾病特征的肝硬化(I)。患者早期可無臨床癥狀或僅具有輕微的非特異性癥狀直到發展成肝硬化。肝硬化患者可能出現肝功能代償失調的各種后遺癥，包括靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病以及肝衰竭和腎衰竭。肝硬化還是發展成肝癌的危險因素。肝臟纖維化起初被認為是不可反轉的，但現在被認為是具有減輕可能性的動態過程(I)。迄今，可行于臨床實踐的無創測試對檢測早期或中期的隱匿性肝損傷沒有足夠的敏感度或特異性。肝活檢組織檢查是確定和分期肝臟纖維化的參考標準。然而，它是有可能導致并發癥的創傷性檢查。肝硬化的組織學評估有主觀性,并且取決于抽樣部位(3)。組織病理學專家的詮釋的差異范圍可能高達20% (4)。這些限制使得肝活檢組織檢查不適于一般人群的分析和縱向監測。為了更好地處理進展性肝硬化的個體，特別是那些可以從早期干預獲益的個體，需要可重復且可靠的無創方法來評價纖維化級數，并監測對藥物治療的反應。發明概述本發明公開了使用核磁共振成像來檢測、分級和隨訪個體內纖維化的方法和設備。根據本發明的一方面，提供了使用核磁共振成像檢測或監測個體的組織或器官內纖維化的方法，其包括采集所述個體的組織或器官內的旋轉坐標內自旋點陣弛豫時間(TlP)加權圖像，使用量化方法產生所述個體的組織或器官內目的區域(ROI)的TlP值以及將所述個體的組織或器官內TlP值與所述組織或器官內TlP值的正常標準、或者與其它時間點從所述個體的組織或器官獲得的Tl P值進行比較，其中所述個體的組織或器官內TlP值比正常標準增加指示所述個體的組織或器官有纖維化，或者與其它時間點從所述個體的組織或器官獲得的Tl P值比較，所述Tl P值的增加或減少指示所述個體的組織或器官內纖維化發展或減輕。在本發明方法的優選實施方案中，Tl P值比正常標準所增加的程度指示纖維化的嚴重性，并且Tl P值隨時間增加或減少的速度指示所述個體的組織或器官內纖維化發展或減輕的快慢。在本發明方法的優選實施方案中，使用TlP弛豫理論模型在源自獲得的Tl P加權圖像的逐點像素基礎上產生TlP圖譜，然后從所述TlP圖譜獲得目的區域(ROI)的TlP 值。在本發明方法的優選實施方案中，使用TlP弛豫理論模型從獲得的Tl P加權圖像的所述目的區域(ROI)中的所有像素來獲得Tl P平均值。在本發明方法的優選實施方案中，所述Tl P弛豫理論模型為單指數衰減模型或多指數衰減模型。在本發明方法的優選實施方案中，使用由下列方程描述所述Tl P單指數衰減模型，其中TSL為自旋鎖脈沖時間M(TSL) = M0*exp(_TSL/Tl P )。在本發明方法的優選實施方案中，將自旋鎖脈沖與二維或三維MRI脈沖序列共同使用。在本發明方法的優選實施方案中，自旋鎖脈沖包括旋轉回波自旋鎖脈沖或其它自旋鎖脈沖。在本發明方法的優選實施方案中，二維或三維MRI脈沖序列包括自旋回波(SE)序列、快速自旋回波(FSE)序列、梯度回波(GRE)序列、回波平面成像(EPI)序列以及三維平衡快速場回波(bFFE)序列等。在本發明方法的優選實施方案中，優選地將所述旋轉回波自旋鎖脈沖與三維平衡快速場回波(bFFE)序列共同使用以形成Tl P加權圖像。在本發明方法的一個實施方案中，纖維化選自肝臟纖維化、腎臟纖維化以及其它的內臟纖維化，優選為肝臟纖維化。在本發明方法的一個實施方案中，所述個體包括人或動物。在本發明方法的一個實施方案中，所述檢測的其它時間點與本次檢測的時間點能具有在檢測中期望的時間間隔，例如四周、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、一年、
兩年等。在本發明方法的一個實施方案中，所述采集置可以在任何對特定磁場具有適合的自旋鎖頻率的主磁場強度下進行，例如低于I. 5T的低磁場、I. 5T至3T的高磁場以及高于3T的超高磁場。根據本發明的另一方面，提供了使用核磁共振成像檢測或監測個體的組織或器官內纖維化的設備，其包括采集所述個體的組織或器官內的旋轉坐標內自旋點陣弛豫時間(Tl P )加權圖像的采集裝置；使用量化方法處理所述個體的組織或器官內目的區域(ROI)的Tl P值的處理裝置；和將所述個體的組織或器官內Tl P值與所述組織或器官內Tl P值的正常標準、或者與其它時間點從該個體的組織或器官獲得的Tl P值進行比較的比較裝置；其中所述個體的組織或器官內Tl P值比正常標準增加指示所述個體的組織或器官有纖維化，或者與其它時間點從該個體的組織或器官獲得的Tl P值比較，所述Tl P值的增加或減少指示所述個體的組織或器官內纖維化發展或減輕。在本發明設備的優選實施方案中，TlP值比正常標準所增加的程度指示纖維化的嚴重性，并且Tl P值隨時間增加或減少的速度指示所述個體的組織或器官內纖維化發展或減輕的快慢。在本發明設備的優選實施方案中，所述處理裝置運行以下量化方法使用TlP弛豫理論模型在源自獲得的Tl P加權圖像的逐點像素基礎上產生Tl P圖譜，然后從所述Tl P圖譜獲得目的區域(ROI)的Tl P值。在本發明設備的一優選實施方案中，所述處理裝置運行以下量化方法使用Tl P弛豫理論模型從獲得的Tl P加權圖像的所述目的區域(ROI)中的所有像素來處理Tl P平均值。在本發明設備的一優選實施方案中，Tl P弛豫理論模型為單指數衰減模型或多指數衰減模型，優選地使用由下列方程描述所述Tl P單指數衰減模型，其中TSL為自旋鎖脈沖時間 M(TSL) = M0*exp (-TSL/T1 P )。在本發明設備的一優選實施方案中，所述采集裝置將自旋鎖脈沖與二維或三維MRI脈沖序列共同使用。在本發明設備的一優選實施方案中，自旋鎖脈沖包括旋轉回波自旋鎖脈沖或其它自旋鎖脈沖。在本發明設備的一優選實施方案中，二維或三維MRI脈沖序列包括自旋回波(SE)序列、快速自旋回波(FSE)序列、梯度回波(GRE)序列、回波平面成像(EPI)序列以及三維平衡快速場回波(bFFE)序列等。在本發明設備的一優選實施方案中，采集裝置將所述旋轉回波自旋鎖脈沖與三維平衡快速場回波(bFFE)序列共同使用以形成Tl P加權圖像。在本發明設備的一個實施方案中，纖維化選自肝臟纖維化、腎臟纖維化以及其它的內臟纖維化，優選為肝臟纖維化。在本發明設備的一個實施方案中，所述個體包括人或動物。在本發明設備的一個實施方案中，所述檢測的其它時間點與本次檢測的時間點能具有在檢測中期望的時間間隔，例如四周、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、一年、
兩年等。在本發明設備的一個實施方案中，所述采集裝置可以在任何對特定磁場具有適合的自旋鎖頻率的主磁場強度下運行，例如低于I. 5T的低磁場、I. 5T至3T的高磁場以及高于3T的超高磁場。附圖
簡述圖I表示對于每個成像序列，將五個目的區域(ROI)布置在大鼠肝實質區域的每個斷層上以量化Tl加權圖像(a)上的肝信號強度和Tl P圖譜(b)上的Tl P值。圖2表示肝臟Tl P絕對值(A)和常規Tl加權圖像上的標準化肝臟信號(B)的縱向隨訪MRI測量。在膽管結扎(BDL)之后的第8天，BDL大鼠肝臟(n = 8)趨于具有更高的肝臟TlP值，雖然其中的一半與假手術大鼠肝臟(n = 4)的值重疊。在第15天，七個BDL大鼠肝臟具有比假手術大鼠肝臟更高的Tl P值。BDL大鼠肝臟(n = 6)Tlp值在第21天進一步增加。在第21天沒有檢測假手術大鼠。在第29天，兩組大鼠出現明顯的區分。在常規Tl加權圖像上的標準化肝臟信號未表現出在時間過程中BDL大鼠和假手術大鼠的區分(B)。實線:BDL大鼠;點線假手術大鼠。圖3表示膽管結扎(BDL)手術后第24天和第28天的肝臟Tl P絕對值(A)和常規Tl加權圖像上的標準化肝臟信號強度(B)。肝臟Tl P值將BDL大鼠(n = 5)和假手術對照大鼠(n = 5)清楚地區分(A)。所有BDL大鼠的肝臟Tl P值從第24天至第38天增力口，而對照組的該值保持穩定。常規Tl加權圖像上的標準化肝臟信號未表現出在時間過程中BDL大鼠和假手術大鼠的區分⑶。實線BDL大鼠；點線假手術大鼠。圖4表示在手術后第24天假手術大鼠肝臟(對照，上排)和膽管結扎(BDL)大鼠肝臟(下排)的色階Tl P圖譜。BDL大鼠肝臟顯示出比對照大鼠肝臟(橙黃色)更高的TlP值(紅色)。箭頭擴張的膽管。虛線箭頭胃部中的氣體。圖5表示H&E染色切片(初始放大率X 100)。假手術大鼠顯示正常的肝臟組織學(A至D)。分別在第8、15、24和38天觀察到在膽道結扎(BDL)大鼠中的膽管增殖和肝臟炎癥浸潤；并且從第8天至24天肝臟病理改變嚴重程度逐漸發展(E至H)。
圖6表示在不同時間點膽管結扎(BDL)大鼠和假手術大鼠(對照)的苦味酸天狼猩紅(PiCTosirius red)染色的膠原沉淀(初始放大率X 100)。在假手術大鼠正常肝臟組織中觀察到中央靜脈和肝臟匯管區周圍苦味酸天狼猩紅陽性的少量纖維絲(A至D)，而在BDL大鼠中第8天觀察到少量的膠原纖維沉積(E)，在第15、24和38天發現明顯的肝臟纖維化(F至H)。在BDL大鼠中從第8天至第24天出現明顯的肝臟纖維化進展。圖7表示手術后不同時間點的肝臟膠原面積。BDL :膽道結扎；數據為平均值土標準差。實施方案詳述術語如本文所用，術語“弛豫”描述了幾個過程，其中在非平衡態中制備的核磁化通過所述過程恢復至平衡分布。換言之，弛豫描述了自旋如何快速地“忘記”其所指向的方向。可以在成像應用中測量該自旋弛豫率。不同的物理過程是形成核自旋磁化矢量M的組分弛豫的原因，所述矢量M平行且垂直于外部磁場Btl (其通常沿向z軸)。將兩個主要的弛豫過程分別稱為T1弛豫和T2弛豫。如本文所用，縱向(或自旋點陣)弛豫時間(T1)是核自旋磁化的z組分Mz朝向其熱平衡值Mz,恢復的衰變常數。通常，
權利要求
1.使用核磁共振成像檢測或監測個體的組織或器官內纖維化的方法，其包括采集所述個體的組織或器官內的旋轉坐標內自旋點陣弛豫時間(TlP)加權圖像，使用量化方法測量所述個體的組織或器官內目的區域(ROI)的Tl P值以及將所述個體的組織或器官內TlP值與所述組織或器官內TlP值的正常標準、或者與其它時間點從所述個體的組織或器官獲得的Tl P值進行比較，其中所述個體的組織或器官內TlP值比正常標準增加指示所述個體的組織或器官有纖維化，或者與其它時間點從所述個體的組織或器官獲得的Tl P值比較，所述Tl P值的增加或減少指示所述個體的組織或器官內纖維化發展或減輕。
2.如權利要求I所述的方法，其中TlP值比正常標準所增加的程度指示纖維化的嚴重性，并且Tl P值隨時間增加或減少的速度指示所述個體的組織或器官內纖維化發展或減輕的快慢。
3.如權利要求1-2任一項所述的方法，其中所述量化方法選自 使用Tl P弛豫理論模型在獲得的Tl P加權圖像的逐點像素基礎上產生Tl P圖譜，然后從所述Tl P圖譜獲得目的區域(ROI)的Tl P值；或 使用Tl P弛豫理論模型從獲得的Tl P加權圖像的所述目的區域(ROI)中的所有像素來獲得Tl P平均值。
4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述TlP弛豫理論模型為單指數衰減模型或多指數衰減模型，優選地使用由下列方程描述所述Tl P單指數衰減模型，其中TSL為自旋鎖脈沖時間M(TSL) = M0*exp (-TSL/T1 P )。
5.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其中將自旋鎖脈沖與二維或三維MRI脈沖序列共同使用，所述自旋鎖脈沖包括旋轉回波自旋鎖脈沖或其它自旋鎖脈沖，所述二維或三維MRI脈沖序列包括自旋回波(SE)序列、快速自旋回波(FSE)序列、梯度回波(GRE)序列、回波平面成像(EPI)序列以及三維平衡快速場回波(bFFE)序列等，優選地將所述旋轉回波自旋鎖脈沖與三維平衡快速場回波(bFFE)序列共同使用以形成Tl P加權圖像。
6.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中所述纖維化選自肝臟纖維化、腎臟纖維化和其它內臟纖維化，優選地為肝臟纖維化。
7.如權利要求1-6中任一項所述的方法，其中所述個體包括人或動物。
8.如權利要求1-7中任一項所述的方法，所述檢測的其它時間點與本次檢測的時間點能具有在檢測中期望的時間間隔，例如四周、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、一年、兩年等。
9.如權利要求1-8中任一項所述的方法，所述采集可以在任何對特定磁場具有適合的自旋鎖頻率的主磁場強度下進行，例如低于I. 5T的低磁場、I. 5T至3T的高磁場以及高于3T的超高磁場。
10.使用核磁共振成像檢測或監測個體的組織或器官內纖維化的設備，其包括 采集所述個體的組織或器官內的旋轉坐標內自旋點陣弛豫時間(TlP)加權圖像的采集裝置； 使用量化方法測量所述個體的組織或器官內目的區域(ROI)的Tl P值的處理裝置；和 將所述個體的組織或器官內TlP值與所述組織或器官內TlP值的正常標準、或者與其它時間點從該個體的組織或器官獲得的Tl P值進行比較的比較裝置；其中所述個體的組織或器官內TlP值比正常標準增加指示所述個體的組織或器官有 纖維化，或者與其它時間點從該個體的組織或器官獲得的Tl P值比較，所述Tl P值的增加或減少指示所述個體的組織或器官內纖維化發展或減輕。
全文摘要
本發明涉及檢測、分級、監測和隨訪纖維化的方法和設備。公開了使用核磁共振特別是使用旋轉坐標內自旋點陣弛豫時間，亦稱做自旋鎖定弛豫時間(T1ρ)來檢測、分級和隨訪個體的組織或器官內纖維化的方法和設備。
文檔編號A61B5/055GK102652672SQ20121005507
公開日2012年9月5日 申請日期2012年3月5日 優先權日2011年3月4日
發明者于君, 王毅翔, 袁璟 申請人:香港中文大學