專利名稱：一種含有羅氟司特的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于制藥技術領域，描述了制備活性成分為羅氟司特的藥物制劑。羅氟司特作為活性成分在口服固體制劑中用來治療哮喘或氣道梗塞的疾病。本發明另外涉及生產此劑型的方法。 />
背景技術：
羅氟司特N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-3_環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺屬環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特別是4型)的一種。環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑是目前的最引人注意的新一代活性成分，用于治療炎癥性疾病(如，慢性阻塞性肺病=慢性阻塞性肺疾病)，所以在航空公司應用較多。一些TOE 4抑制劑，目前正在進行進一步的臨床試驗。這類帶有苯甲酰胺結構的化合物及用它們作為環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑治療疾病的描述在WO 95/01338中有提及。同時也提到羅氟司特溶解性很小，在水中溶解度僅為0. 52-0. 56mg/L(2rC -22°C )。而藥物從制劑中的溶出決定著藥物的生物利用度，對于在水中微溶的藥物，生物利用度因此很難保證，這使得很難生產合適的劑型。如果把水更換為其他溶劑或使用增溶劑，如增溶劑，卵磷脂、泊洛沙姆188，只能在一個有限的范圍內應用。增溶劑雖然有較強的增溶作用，但是此類增溶劑及其代謝產物在機體內易引起生物學變化，長期使用可能引起的毒副作用包括毒性、對生育繁殖的影響、致畸性、致癌性、致敏性、溶血性等安全性問題。WO 03/070279涉及到一種TOE 4抑制劑，溶解度是輕微的，包含PVP作為粘結劑的口服劑型。但操作技術較為復雜。本發明的目的是制備一種用于口服給藥微溶的羅氟司特藥物組合物的劑型，考慮到羅氟司特的低溶解度，以及其產生微溶的羅氟司特的快速、可接受的生物利用度，以便獲得需要的血清濃度以快速獲得理想的藥理作用而副作用不明顯等特征，同時其劑型的制備工藝操作簡單、可控，適用于產業化生產。

發明內容
為了克服臨床治療情況和現有制劑技術的不足，本發明提供了一種含有羅氟司特藥物組合物及，通過藥物組合物之間的配比及控制羅氟司特的粒徑，達到溶出合格，從而為體內生物利用度得到保證。此外，本發明提供了含有羅氟司特藥物組合物的制備方法，操作簡單，可以適用于產業化生產。本發明提供的羅氟司特藥物組合物，包括(I)所示的N-(3，5_ 二氯-吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺(INN:羅氟司特)，
權利要求
1.一種擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，該藥物組合物含有如(I)所示的N- (3，5- 二氯-吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺，
2.根據權利要求I所述的擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，其中羅氟司特是經過微粉化的，控制90%體積或更多粒子的粒徑在5-50um。
3.根據權利要求I所述的擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，其中羅氟司特是經過微粉化的，控制90%體積或更多粒子的粒徑為10-20um。
4.根據權利要求I所述的羅氟司特藥物組合物，該制劑通過以下方法制備，所述方法包括利用水溶性聚合物粘合劑溶液將含有羅氟司特、水溶性賦性劑的粉末混合粒化。
5.根據權利要求I所述的擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，該制劑通過以下方法制備，所述方法包括利用羅氟司特和水溶性聚合物粘合劑的溶液或分散體將含有水溶性賦性劑的粉末混合粒化。
6.根據權利要求I所述的擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，其中水溶性賦性劑包括玉米淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇。玉米淀粉、乳糖可以被提及作為優選。
7.根據權利要求6所述水溶性賦型劑，其特征在于水溶性賦型劑可以單獨使用，也可兩種或多種聯合使用。
8.根據權利要求I所述的擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，其中水溶性聚合物粘合劑包括，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。
9.根據權利2要求所述的羅氟司特微粉化，其特征在于可以將活性成分羅氟司特單獨微粉，也可以與必要的水溶性賦性劑如乳糖、玉米淀粉等共同混合粉碎。
全文摘要
本發明涉及一種擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，該藥物組合物含有羅氟司特、水溶性賦性劑、水溶性聚合物粘合劑為組分。其中羅氟司特經過微粉化處理，控制其90%體積或更多粒子的粒徑在5-50um，特別優選為10-20um。這種方法制備的藥物能夠保證良好的溶出效果，進而有效地提高藥物的生物利用度。
文檔編號A61K31/44GK102626410SQ20121007087
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月16日 優先權日2012年3月16日
發明者宋雪梅, 張瑩, 郭夏 申請人:北京萬全陽光醫學技術有限公司