專利名稱：一種治療陰道炎的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療陰道炎的中藥制劑及其制備方法，屬于醫藥制劑技術領域。
技術背景
陰道炎是婦女生殖系統炎癥中的常見多發病，主要癥狀為帶下增多，陰癢或伴有陰部灼熱，屬于祖國醫學帶下及陰癢的范圍。究其病因多為忽視衛生、感染陰蟲，或濕熱下注、蘊郁生蟲，或脾虛濕阻、濕濁流溢下焦，傷及任帶二脈，或肝腎陰虛、化燥生風，或心肝氣郁，郁久化火循經下擾而致。現代西醫學認為，陰道炎是陰道粘膜及粘膜下結締組織的炎癥，常見的有細菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎及霉菌性陰道炎等，臨床上以白帶的性狀發生改變以及外陰瘙癢灼痛為主要臨床特點，感染累及尿道時，可有尿痛、尿急等癥狀。
山楂核在我國的醫藥經籍中早有記載，如《本草綱目》中稱“吞之化食磨積，治癲疝”，《本草從新》中稱“治疝，催生。”目前現有的技術信息中有關山楂核的研究報道較少， 尤其是關于山楂核單味藥材提取工藝的技術方案幾乎沒有報道。我們在實際的實驗研究過程中發現，山楂核單味藥材對于各種原因引起的陰道炎疾病，具有意想不到的治療效果，介于此，我們于2003年6月沈日申請了申請號為03139655. 0的發明專利，此后并獲得了授權，該專利文件主要是從處方配比和洗劑等方面進行保護，然而，由于陰道洗液劑型本身屬于局部用藥，存在使用不便、藥液損失大，不能保持長效，疾病難以徹底根治等缺點，從而導致其在一定程度上影響藥物本身的推廣使用。因此本發明是在此基礎上進行大量的實驗研究，擬改變藥物的給藥途徑，擴大藥物的使用范圍，變外用藥為內服藥，并且創新性的摸索出方中山楂核的提取純化方法以及制劑成型工藝，以提高藥物穩定性，增強藥物的起效速度和藥物療效為目的，而創造性的研制成功的一種治療陰道炎的中藥制劑。發明內容
本發明目的在于提供一種質量穩定，療效可靠，生物利用度高的治療陰道炎的中藥制劑。
本發明的另一目的在于提供該治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，該提取方法簡便可行，純化工藝采用高效、富集率高的大孔吸附樹脂精制方法，最終制得的中藥制劑經過相應的療效試驗研究，結果表明該中藥制劑療效穩定、有效、可靠。
本發明技術方案是由下述步驟實現的
(1)取山楂核1170份，粉碎，加入與藥材重量比為6 10倍、pH值為3.0 5. 5 的水浸泡20 40min后，加熱回流提取2 3次，每次1 池，濾過，合并濾液留用；
(2)將上述(1)中的濾液濃縮后，通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用乙醇洗脫，收集醇洗液回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，加入藥劑學上可接受的輔料， 制成制劑。
本發明技術方案具體是由以下步驟實現的
(1)取山楂核1170份，粉碎，加入與藥材重量比為8倍、pH值為4. 5的水浸泡30min后，加熱回流提取3次，每次lh，濾過，合并濾液留用；
(2)將上述(1)中的濾液濃縮后，通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用乙醇洗脫，收集醇洗液回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，加入藥劑學上可接受的輔料， 制成制劑。
上述技術方案所得的中藥制劑可以是硬膠囊劑。
上述技術方案中的大孔吸附樹脂選用的是中等極性或非極性大孔吸附樹脂，其中優選樹脂型號是AB-8、D-101或HP-20。
上述技術方案中的步驟(2)可以按以下方法實現
將上述(1)中的濾液濃縮成濃度為每ml含山楂核生藥量為0.2g 0.6g的水液， 通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用濃度為50% 70%的乙醇洗脫，收集醇洗液，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉。
步驟⑵具體是按以下方式操作
將上述(1)中的濾液濃縮成濃度為每ml含山楂核生藥量為0. 5g的水液，通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用濃度為60%的乙醇洗脫，收集醇洗液，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉。
本發明制劑最優選的技術方案如下
(1)取山楂核1170份，粉碎，加入與藥材重量比為8倍、pH值為4. 5的水浸泡30min 后，加熱回流提取3次，每次lh，濾過，合并濾液留用；
(2)將上述(1)中的濾液濃縮成濃度為每ml含山楂核生藥量為0. 5g的水液，通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用濃度為60%的乙醇洗脫，收集醇洗液，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，加入藥劑學上可接受的藥用輔料，混合均勻后，裝入硬膠囊，即得。
本發明的中藥制劑具有解毒祛濕，殺蟲止癢之功效。用于濕毒下注之陰癢、帶下， 霉菌性陰道炎和非特異性陰道炎見上述證侯者。我們在實際的研究過程當中，相比于在先申請的專利03139655. 0，藥材的提取純化、成型工藝及給藥途徑均有巨大的區別，屬于采取了不同的技術手段，由此將帶來全新的技術效果，具體的有益效果如下。
本發明的中藥制劑僅由山楂核單味藥材制成，其組方精簡、高效；自古以來，山楂即可入藥，具有消食健胃、行氣散瘀、健脾益氣的功效，然而關于山楂核的研究報道較少。我們首先對其功效和制備進行了大量的探索性研究，于先前的申請文件03139655.0中，對山楂核通過高溫干餾技術來收集干餾液和干餾油，并且將二者按照一定的組成配比制成一種治療陰道炎、皮膚病的藥物進行了公開報道，并由此得到保護。但我們在長期的應用實踐中，發現該技術方案生產成本較高，且療效和給藥途徑均受限，有必要改變藥物基礎及制備工藝，拓展臨床運用范圍及降低生產成本。我們在偶然的試驗探索中發現，采用一定PH值的酸水對山楂核中的藥用組份的提取，具有顯著的療效、提取率和較高的除雜率，因此，在本發明的技術方案中結合實驗室和中試研究結果，充分考究本發明產業化過程中儀器設備的性能及各種影響因素，合理優化的得出了藥材提取方法。此外，我們對提取液進行大孔吸附樹脂的精制、富集過程，最終使得該中藥制劑具有高效、服用量小、起效快、藥用基礎較為明確的顯著特點。將對比技術03139655.0的專利方案與本發明的技術內容比較可知，前者是一種將大分子物質通過化學方法裂解成小分子物質的技術，所得化學成分單一，主要成分為糠醛、愈創木酚類物質，適合局部給藥，由于是裂解所得，因此其最終制成的藥物制劑起效的物質基礎是山楂核中本沒有的化學物質，并且對生產設備的材質和性能均有較高的要求，從而會引起裂解效率不易控制。此外，糠醛、愈創木酚這一類小分子物質在儲存過程易氧化變質，導致藥物療效難以保證。而本發明的技術中對山楂核的藥物利用采取全新的思維理念，采用酸水法提取山楂核中的有效藥用成分，并進行大孔樹脂精制富集，最終將其制成療效顯著的硬膠囊劑。由此，我們可以明顯的得出二者技術方案和技術思路具有質的差異性，并且由此而制成的藥物制劑不僅具有各異的成型工藝，而且具有完全不同的療效作用基礎，這一點正是本發明申請的突出的實質性特點之一。
此外，我們還在本發明藥物的提取純化工藝的研究中，對于僅僅采取醇提、水煎煮等其他的提取方法所制得的制劑的有效成分含量、化學成分的種類，以及制劑的穩定性和均一性等等質量參數進行研究，發現其結果與本發明的技術方案所制得的藥品的上述評價指標具有較大的差異性，特別是有效物質的種類和含量更是差異巨大；并且我們亦通過下述“藥效學研究”實驗進行療效比對，發現無論是抑菌抗菌、止癢、抗炎和臨床療效等結果， 均與本發明的技術方案有顯著性差異，其療效結果明顯差于本發明所述的技術方案。
總之，本發明的提取純化、成型的技術方案是我們在實際的研究過程中，通過不懈的摸索和偶然的發現，并全面的考究了該制劑的臨床應用需求，合理的統籌、比對而得出的工藝路線，從而保證了最終制成的中藥制劑的科學性、高效性。
以下是對本發明內容詳細的藥效學試驗研究，考慮到動物實驗的可操作性，因此在藥效學實驗中我們將充分驗證本發明中間品藥物組的藥效，以下僅提供以最佳技術方案為代表的研究結果，以有助于本領域技術人員對本發明技術效果的認識，然而本發明技術內容的決不限于此范圍。
1試驗材料及結果處理方法
1. 1本發明藥物試驗組的制備
(1)取山楂核1170g，粉碎，加入與藥材重量比為8倍、pH值為4. 5的水浸泡30min 后，加熱回流提取3次，每次lh，濾過，合并濾液留用；
(2)將上述(1)中的濾液濃縮成濃度為每ml含山楂核生藥量為0. 5g的水液，通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用濃度為60%的乙醇洗脫，收集醇洗液，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；臨用前加水配成一定濃度的藥液，即得本發明藥物中間品組；
(3)將(2)中所得的干膏粉，加入淀粉后混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得本發明硬膠囊成品制劑組。
1. 2實驗動物豚鼠，昆明種小白鼠，由第四軍醫大學實驗動物中心提供。
1. 3菌株、滴蟲和培養基陰道嗜血桿菌，大腸埃希菌ATCC25922株，金黃色葡萄球菌ATCC25925株，綠膿假單孢菌ATCC27853株，白色念珠菌ATCC10231 ；陰道滴蟲；CPLM培養基，改良Sabourad培養基，營養肉湯培養基。
1. 4統計學處理實驗結果以 士s表示，采用t檢驗測定組間差異的顯著性。
2試驗方法與結果
2. 1體外抗菌作用
(1)藥液的配制移取本發明中間品藥物組和陽性對照物甲硝唑溶液(0. Olmg/ml)各20ml，分別于80ml肉湯混勻后，用孔徑0. 22 μ m超微濾器過濾除菌，無菌藥液置4°C 冰箱保存備用。
(2)菌液配制將37°CJ4小時培養的實驗菌接種于肉湯，置普通培養箱37°C、24 小時培養，比濁法進行細菌計數，用肉湯調配成106CFU/ml菌液備用。
(3)MIC、MBC測定將藥液用肉湯由10%為起點進行連續二倍梯度稀釋，依次加到 96孔細胞培養板上，再加入濃度為106CFU/ml的實驗菌液，同時設立細菌以及培養基對照， 置4°C作用12小時，于普通培養箱37°C、48小時培養，觀察結果。無細菌生長孔最小藥物濃度為最小抑菌濃度(MIC)(單位g生藥/ml)。再依次將各無細菌生長孔的培養物用無菌蒸餾水稀釋10倍，吸取0. Olml點種于普通瓊脂平板，置培養箱37°C、48小時培養，無細菌生長點種區域所對應的藥物最小濃度為最小殺菌濃度(MBC)(單位g生藥/ml)，結果見表1、 2。
表1對菌株的MIC的測定( 士 SD，η = 20)
權利要求
1.一種治療陰道炎的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備(1)取山楂核1170份，粉碎，加入與藥材重量比為6 10倍、PH值為3.0 5. 5的水浸泡20 40min后，加熱回流提取2 3次，每次1 池，濾過，合并濾液留用；(2)將上述(1)中的濾液濃縮后，通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用乙醇洗脫，收集醇洗液回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，加入藥劑學上可接受的輔料，制成制劑。
2.如權利要求1所述的治療陰道炎的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備(1)取山楂核1170份，粉碎，加入與藥材重量比為8倍、pH值為4.5的水浸泡30min后， 加熱回流提取3次，每次lh，濾過，合并濾液留用；(2)將上述(1)中的濾液濃縮后，通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用乙醇洗脫，收集醇洗液回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，加入藥劑學上可接受的輔料，制成制劑。
3.如權利要求1或2所述的治療陰道炎的中藥制劑，其特征在于該中藥制劑是硬膠囊劑。
4.如權利要求1所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于(1)取山楂核1170份，粉碎，加入與藥材重量比為6 10倍、pH值為3.0 5. 5的水浸泡20 40min后，加熱回流提取2 3次，每次1 池，濾過，合并濾液留用；(2)將上述(1)中的濾液濃縮后，通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用乙醇洗脫，收集醇洗液回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，加入藥劑學上可接受的輔料，制成制劑。
5.如權利要求4所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于(1)取山楂核1170份，粉碎，加入與藥材重量比為8倍、pH值為4.5的水浸泡30min后， 加熱回流提取3次，每次lh，濾過，合并濾液留用；(2)將上述(1)中的濾液濃縮后，通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用乙醇洗脫，收集醇洗液回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，加入藥劑學上可接受的輔料，制成制劑。
6.如權利要求5所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)是按下述方法操作將(1)中的濾液濃縮成濃度為每ml含山楂核生藥量為0. 2g 0.6g的水液，通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用濃度為50% 70%的乙醇洗脫，收集醇洗液，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉。
7.如權利要求6所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)是 將(1)中的濾液濃縮成濃度為每ml含山楂核生藥量為0.5g的水液，通過已處理好的大孔吸附樹脂，先用水洗，再用濃度為60%的乙醇洗脫，收集醇洗液，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉。
8.如權利要求4、5、6或7所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于大孔吸附樹脂選用的是中等極性或非極性大孔吸附樹脂。
9.如權利要求4、5、6或7所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于大孔吸附樹脂型號是AB-8、D-101或HP-20。
全文摘要
本發明涉及一種治療陰道炎的中藥制劑及其制備方法，它是以山楂核作為原料，按照一定的工藝進行提取精制后，與藥劑學上可接受的輔料而制成的一種中藥制劑。本發明所述的中藥制劑具有制備工藝簡單可行、安全有效、藥理藥效作用顯著的特點。
文檔編號A61P31/04GK102526265SQ201210070908
公開日2012年7月4日 申請日期2012年3月16日 優先權日2012年3月16日
發明者盧露, 謝偉, 趙濤 申請人:陜西步長制藥有限公司