專利名稱：索法地爾晶型、制備方法及包含索法地爾晶體的無菌粉末的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物晶型及其制備方法，特別涉及索法地爾的晶型、制備方法以及包含索法地爾的晶體的無菌粉末。
背景技術(shù)：
索法地爾(Salfaprodil)，化學(xué)名為2-羥基-5_[[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)節(jié)基]氨基]苯甲酸鉀，英文名Potassium 2 -hydroxy-5- (2,3, 5,6-tetraf luoro-4-trifluoromethyl-benzylamino)benzoate,其結(jié)構(gòu)式如下所不索法地爾是一種中等強(qiáng)度的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，也是一種強(qiáng)力的抗氧化劑，具備雙重神經(jīng)保護(hù)作用，可同時阻斷NMDA受體介導(dǎo)的興奮毒性和機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，其保護(hù)神經(jīng)功能的效果可持續(xù)超過28天，提供了廣泛的神經(jīng)保護(hù)作用，擴(kuò)大了治療時間窗。CN1309703C公開了索法地爾可用于治療腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癥狀中的常規(guī)或病理性神經(jīng)性疾病。具體而言，索法地爾用于預(yù)防和治療血栓栓塞、缺血性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、腦老化、外傷性腦損傷、外傷性脊髓損傷、心搏停止、動脈低血壓、低血糖癥、缺氧癥和組織缺氧。索法地爾還可以有效地用于緩解神經(jīng)變性疾病，如亨廷頓癥、阿爾茨海默氏癥、老年癡呆、小腦退化癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、帕金森癥、唐氏綜合癥、癲癇、多發(fā)梗塞性癡呆和腦炎。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了索法地爾晶型I及其制備方法。索法地爾晶型I，晶體學(xué)數(shù)據(jù)如下
權(quán)利要求
1.索法地爾晶型I，其特征在于所述晶型I為三斜晶系，空間群為Pl⑴，晶胞參m a =7.5286 (13) A,b = 7.5754 (12) A,c = 28.2018 (13)Α, α = 82.54(1)。，β =83. 48(1)° , y = 84. 16(2)° ,Z = 2，晶胞體積 γ=1578(2) A3。
2.如權(quán)利要求I所述的索法地爾晶型I的制備方法，其特征在于包括反溶劑溶析結(jié)晶法、冷卻結(jié)晶法或蒸發(fā)結(jié)晶法。
3.如權(quán)利要求2所述的索法地爾晶型I的制備方法，其特征在于所述的反溶劑溶析結(jié)晶法是將索法地爾溶于良溶劑中，形成索法地爾溶液；將該溶液與反溶劑混合，形成索法地爾晶型I沉淀；過濾、干燥得到索法地爾晶型I。
4.如權(quán)利要求3所述的索法地爾晶型I的制備方法，其特征在于所述的良溶劑為索法地爾溶解度大于等于10mg/mL的溶劑，所述的反溶劑為索法地爾溶解度小于10mg/mL的溶劑。
5.如權(quán)利要求3或4所述的索法地爾晶型I的制備方法，其特征在于所述的良溶劑為二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種；所述的反溶劑為己烷、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、1，4_ 二氧六環(huán)、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、異丁醇、異丙醇、正丁醇、乙腈中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求2所述的索法地爾晶型I的制備方法，其特征在于所述的冷卻結(jié)晶法是將索法地爾溶于甲醇或乙醇中，回流溶清，攪拌降溫析晶，過濾，干燥得到索法地爾晶型
7.如權(quán)利要求2所述的索法地爾晶型I的制備方法，其特征在于所述的蒸發(fā)結(jié)晶法是將索法地爾溶于溶劑中，溶清后蒸發(fā)溶劑至干，得到索法地爾晶型I。
8.如權(quán)利要求7所述的索法地爾晶型I的制備方法，其特征在于所述的溶劑為乙腈、水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、異丙醇、4-甲基-2-戊酮、二氧六環(huán)中的一種或幾種。
9.一種含索法地爾晶型I的無菌粉末，其特征在于是索法地爾晶型I和無定形索法地爾的混合物。
10.如權(quán)利要求9所述的含索法地爾晶型I的無菌粉末的制備方法，其特征在于采用冷凍干燥法得到。
11.索法地爾晶型II，其特征在于所述晶型II為單斜晶系，空間群為P2/c(13)，晶胞參數(shù)a = 29.6080 (7) A,b = 7.3204 (7) A,c = 7.4624 (8)Α, α =90.0。， β =96.64(8)。, γ =90.0。，Z = 2,晶胞體積V=1607 (I) A3。
12.如權(quán)利要求11所述的索法地爾晶型II的制備方法，其特征在于將索法地爾溶于水，攪拌升溫，溶清后減壓條件下濃縮至干，得到索法地爾晶型II。
13.一種含索法地爾晶型II的無菌粉末，其特征在于是索法地爾晶型II和無定形索法地爾的混合物。
14.如權(quán)利要求13所述的含索法地爾晶型II的無菌粉末的制備方法，其特征在于通過噴霧干燥法得到。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種索法地爾晶型I，為三斜晶體系，空間群為P1(1)，晶胞參數(shù)α＝82.54(1)°，β＝83.48(1)°，γ＝84.16(2)°，Z＝2，晶胞體積通過反溶劑溶析結(jié)晶法、冷卻結(jié)晶法、蒸發(fā)結(jié)晶法得到。本發(fā)明還公開一種索法地爾晶型II，為單斜晶系，空間群為P2/c(13)，晶胞參數(shù)α＝90.0°，β＝96.64(8)°，γ＝90.0°，Z＝2，晶胞體積通過將索法地爾溶于水，攪拌升溫，溶清后減壓下濃縮至干得到。本發(fā)明還公開了由索法地爾晶型I或晶型II和無定形索法地爾的混合物組成的無菌粉末及其制備方法。該無菌粉末用于人或動物腦卒中或心肌梗塞的治療。
文檔編號A61K9/19GK102617383SQ20121007313
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月20日
發(fā)明者盧鑫, 吳瑜亮, 張國慶, 張擁軍, 徐新良, 徐江洋, 皋海濤, 范江濤, 齊雪飛 申請人:橫店集團(tuán)家園化工有限公司