專利名稱：一類苯并噁唑衍生物及其醫(yī)藥應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類具有式(I)結(jié)構(gòu)的苯并噁唑衍生物，及這些化合物的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
PARP, poly (ADP-ribose)polymerase,即聚(腺苷酸二磷酸核糖)聚合酶，存在于所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞及大多數(shù)真核細(xì)胞中，是一類蛋白質(zhì)翻譯后的修飾酶，主要負(fù)責(zé)利用NAD+將ADP核糖單元加成到DNA (或者各種受體蛋白上)，參與聚ADP核糖基化過(guò)程。因此，PARP與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白的降解以及細(xì)胞的增殖分化等密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PARP在促進(jìn)DNA修復(fù)，控制RNA轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和控制免疫應(yīng)答等方面發(fā)揮著重要作用，這些作用促使利用PARP抑制劑有可能用于一些疾病的治療，這些疾病包括缺血性再灌注損傷、膿毒性休克、神經(jīng)毒性、炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、HIV、乙肝、糖尿病和癌癥等。治療癌癥是PARP抑制劑的一個(gè)非常重要應(yīng)用，PARP抑制劑能通過(guò)增加癌細(xì)胞的凋亡、限制癌癥生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用；PARP還能通過(guò)增強(qiáng)癌癥治療中的放療和化療的治療效果，達(dá)到協(xié)同增效作用；另外，PARP抑制劑在BRCAl或BRCA2缺陷、突變的癌癥中有著更好的期待療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的苯并噁唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1選自氟或氯； m為0或I ;R2 為(CH2)nR5 ；n 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ； R3和R4獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或C6-Cltl芳基； 或者R3、R4與它們所連接的氮原子一起形成6元環(huán)，所述6元環(huán)是飽和的或不飽和的，包括與R3、R4所連接的氮原子在內(nèi)，所述6元環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自0、S或N的雜原子；所述6元雜環(huán)可選地被一個(gè)或多個(gè)任選的C1-C6烷基、苯基、苯甲基或取代苯基所取代，所述取代苯基為苯基獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)任選的鹵素、C1-C6烷基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基取代； R5選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-R6, -C(O)-O-R'苯基、苯氧基、苯并噁唑基乙烯基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-C (0) -R6、苯基、苯氧基、苯并噁唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基獨(dú)立可選地被一個(gè)或多個(gè)任選的齒素X1-C6燒基、C1-C6燒氧基、-C (0) -R8、-C (0) -0-R9、硝基、氰基、氨基、苯基或苯氧基所取代； R6> R7> R8> R9獨(dú)立地為C1-C6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為氟； m為I ;R2 為(CH2)n R5 ；n 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ； R3和R4獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；或者R3、R4與它們所連接的氮原子一起形成飽和的6元環(huán)，包括與R3、R4所連接的氮原子在內(nèi)，所述6元環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自0、S或N的雜原子；所述6元雜環(huán)可選地被一個(gè)或多個(gè)任選的C1-C6烷基、苯基或苯甲基所取代； R5選自氫、鹵素X1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C (O) -R6、苯基、苯氧基、苯并噁唑基、環(huán)丙基、乙烯基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(0)-R6、苯基、苯氧基、苯并噁唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基獨(dú)立可選地被一個(gè)或多個(gè)任選的鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O) -O-R9、硝基、氰基、氨基、苯基或苯氧基所取代； R6、R9獨(dú)立地為C1-C4烷基。
4.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的化合物選自
5.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和可藥用載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制PARP活性的藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療因PARP活性抑制而改善的疾病；所述疾病選自血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經(jīng)毒性、出血性休克、炎性疾病或多發(fā)性硬化癥。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物作為腫瘤治療的輔助手段或者用于強(qiáng)化放療和/或化療對(duì)腫瘤的治療。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療癌癥，其中所述治療癌癥是指針對(duì)BRCAl或BRCA2缺陷、突變表型的癌癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌等。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的苯并噁唑衍生物及其這些化合物作為聚(ADP-核糖)聚合酶活性抑制劑的用途。本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法。這些化合物對(duì)聚(ADP-核糖)聚合酶具有較好的抑制作用，可應(yīng)用于制備治療聚(ADP-核糖)聚合酶相關(guān)性疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102617502SQ20121007314
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月19日
發(fā)明者叢欣, 劉肇彧, 吳剛, 宋琦, 沈晗, 袁云霞, 趙勇, 辛敏行, 金秋, 陳吉 申請(qǐng)人:江蘇先聲藥物研究有限公司