專利名稱：一種環境響應基礎共聚物及其制備方法
一種環境響應基礎共聚物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及智能藥物技術領域，具體地說，是一種環境響應基礎共聚物及其制備方法。
背景技術：
很多藥物在體內的分布不具選擇性，或是水溶性差，使藥物對健康組織產生毒性或是極易被清除。靶向給藥、可控釋藥能夠在取得治療效果的同時將藥物對健康組織的毒性降低，一直是藥物開發和治療研究的重點。以共聚物膠束作為載體，包埋藥物制備用于疾病治療的靶向載藥膠束。運用具有可檢測功能的共聚物，使膠束本身具有可檢測性或包埋診斷試劑就能制備用于疾病進行診斷的同時具有疾病治療與檢測診斷功能的多功能疾病膠束診療平臺。以制備一種用于腫瘤的診療平臺為例。腫瘤靶向分為主動靶向和被動靶向。前者 利用抗體與抗原或腫瘤相關受體的配體與受體間的特異性結合來實現。后者通過實體腫瘤的EPR(enhanced permeability and retention)效應實現。EPR效應腫瘤細胞快速無節制的生長需要大量血液輸送營養物質、氧氣，引發血管生長過度豐富而雜亂，結構不完整，存在大量的增殖性血管壁內皮細胞，導致血管內皮細胞之間的間隙達到了 200-600nm ;血管通透因子引發的外滲；損壞的淋巴毛細管引起的腫瘤淋巴排泄功能低下。EPR效應可以促進大分子和納米顆粒在腫瘤組織中被動蓄積。腫瘤靶向的藥物輸送系統，能夠將治療劑量控制在盡可能低的范圍內，以降低對非靶點的毒性，又能夠將足夠劑量的藥物輸送到病灶取得治療效果。共聚物膠束適合作為抗腫瘤藥物載體的優勢(I)共聚物膠束生物相容性良好的親水外殼包裹著包埋有難溶藥物的疏水內核，將抗腫瘤藥物與外界隔離，避免藥物起效前失效，并能夠抑制膠束與生物組分的非特異性作用。因此可以延長膠束在血液中循環的時間；(2)具有合適的窄分布粒徑(數十到兩百納米)，可以避免快速腎小球濾除。在靜注給藥后能通過EPR效應蓄積至腫瘤組織；(3)共聚物膠束外殼接入具有主動腫瘤靶向功能的配體，如抗體、表皮生長因子、a 2-糖蛋白、轉鐵蛋白、葉酸等，使膠束能夠主動被腫瘤細胞內吞；(4)在實體腫瘤中，局部溫度較健康組織升高(2 5°C )或者pH值的降低(I 2. 5pH值)，多數腫瘤細胞周圍的pH在5. 7 7. 8。當膠束被細胞內吞后將進入細胞的溶酶體(Iysosome)和內涵體(endosome),其中的pH在5. 0 6. O。將膠束的外殼設計成具有pH協同溫敏性能，能夠對pH和溫度進行綜合響應，并且帶有主動腫瘤靶向配體,這對于腫瘤靶向給藥是大有裨益的。近年來,隨著納米技術的突飛猛進,一門新的交叉學科診療學(Theranostics)逐步發展了起來。診療學主要綜合了治療和診斷兩個概念，可以實現同步的診斷與治療。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種環境響應基礎共聚物及其制備方法。本發明的目的是通過以下技術方案來實現的一種環境響應基礎共聚物，共聚物的結構如結構式I所示，具有明確的三嵌段結構，依次分別為疏水段、親水環境響應段和具有反應活性的聚N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(PNAS)鏈。
權利要求
1.一種環境響應基礎共聚物，其特征在于，共聚物的結構如結構式I所示，具有明確的三嵌段結構，依次分別為疏水段、親水環境響應段和具有反應活性的聚N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(PNAS)鏈； 疏水段\ 親水環境響應f PNAS式1。
基礎共聚物
2.如權利要求I所述的一種環境響應基礎共聚物，其特征在于，所述的疏水段的材料選自生物降解疏水性聚合物。
3.如權利要求2所述的一種環境響應基礎共聚物，其特征在于，所述的生物降解疏水性聚合物為聚氨基酸、多肽、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚己內酯、聚乳酸聚己內酯共混材料及其衍生物中的一種或幾種。
4.如權利要求I所述的一種環境響應基礎共聚物，其特征在于，所述的親水環境響應段的環境響應包括溫度、pH、超聲、光；環境響應材料選自N-烷基丙烯酰胺和烯酸及烯酸酯。
5.如權利要求4所述的一種環境響應基礎共聚物，其特征在于，所述的環境響應材料為N-(異)丙基(甲基)丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N，N- 二乙基丙烯酰胺、2-羧基異丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸、雙甲基丙烯酸、10-十一烯酸、甲基丙烯酸[2- (二甲基氨基)乙基]酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二異丙胺基乙酯、甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、甲基纖維素、羧基丙基纖維素、乙烯醇-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基甲醚、N-乙烯基己內酰胺、聚氨酯中的一種或幾種。
6.如權利要求I所述的一種環境響應基礎共聚物，其特征在于，所述的具有反應活性的聚N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(PNAS)聚合物鏈為N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺聚合而成。
7.如權利要求I所述的一種環境響應基礎共聚物，其特征在于，疏水段形成膠束的疏水內核，用于包埋疏水性難溶藥物。
8.如權利要求I所述的一種環境響應基礎共聚物，其特征在于，親水環境響應段形成具有極好生物相容性的膠束外殼；并可進行環境響應釋放膠束包埋的藥物和診斷試劑。
9.一種環境響應基礎共聚物的制備方法，其特征在于，其具體步驟為 (1)將疏水段與一個小分子RAFT鏈轉移劑以摩爾比I: I的比例連接，制備一種大分子RAFT引發劑；RAFT是指可逆加成-斷裂鏈轉移聚合方法； (2)將環境響應單體與大分子RAFT引發劑以摩爾比100 0.01到100 I的比例進行第一步RAFT聚合； (3)將N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(NAS)單體與第一步的產物以摩爾比100 0.01到100 I的比例進行第二步RAFT聚合，制備出環境響應基礎共聚物。
10.一種環境響應基礎共聚物在制備腫瘤藥物領域中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種環境響應基礎共聚物及其制備方法，具有明確的三嵌段結構，依次分別為疏水段、親水環境響應段和具有反應活性的聚N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(PNAS)鏈；制備方法為將疏水段與一個小分子鏈轉移劑連接，制備一種大分子引發劑；將環境響應單體與大分子引發劑進行第一步聚合；將N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(NAS)單體與第一步的產物進行第二步聚合，制備出環境響應基礎共聚物。本發明的優點環境響應基礎共聚物的結構是可控的，疏水段、親水環境響應段與PNAS鏈相互獨立，具有清晰明確的結構，可以充分發揮各鏈段的性能。
文檔編號A61K31/704GK102796235SQ201210186758
公開日2012年11月28日 申請日期2012年6月7日 優先權日2012年6月7日
發明者藍閩波, 郁榮華, 趙紅莉, 袁慧慧, 趙雪伶, 楊程 申請人:華東理工大學