專利名稱：(r)-n-甲基納曲酮、其合成方法以及其藥物用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及(R)-N-甲基納曲酮(R-MNTX)及其中間體的立體選擇性合成、含有R-MNTX或其中間體的藥物制劑和它們的使用方法。
背景技術：
甲基納曲酮(MNTX)是純阿片樣物質拮抗劑納曲酮的季衍生物。其作為鹽存在。文獻中用于MNTX溴鹽的名稱包括甲基納曲酮溴化物、N-甲基納曲酮溴化物、甲溴納曲酮、納曲酮甲基溴化物、MRZ2663BR。如美國專利4，176，186中所述，70年代中期由Goldberg等首次報道了 MNTX。認為將甲基基團加到環氮形成帶電荷的化合物，所述帶電荷的化合物與納曲酮相比具有更大的極性和更小的脂溶性。MNTX的這個特征防止其穿過人的血-腦屏障。因此，MNTX在外周而不是中樞神經體系發揮其作用，具有不與阿片樣物質對中樞神經體系的鎮痛作用對抗的優點。MNTX是手性分子并且季氮可以是R或S構型(見圖I)。不知道不同的MNTX立體異構體是否表現出不同的生物學和化學特性。文獻中描述的所有報道的MNTX功能顯示MNTX是外周阿片樣物質拮抗劑。一些這樣的拮抗劑的功能描述于美國專利4，176，186,4, 719，215,4, 861，781,5, 102，887,5, 972，954,6, 274，591,6, 559，158 和6，608，075，以及美國專利申請 10/163，482 (2003/0022909A1)、10/821，811 (20040266806)、10/821, 813(20040259899)和 10/821, 809(20050004155)中。這些用途包括降低阿片樣物質的副作用而不降低阿片樣物質的鎮痛作用。這樣的副作用包括惡心、嘔吐、煩躁不安、瘙癢、尿潴留、腸蠕動緩慢、便秘、胃蠕動緩慢、延遲的胃排空和免疫抑制。文獻中報道MNTX不但降低源自阿片樣物質鎮痛治療的副作用，而且降低由單獨的內源性阿片樣物質或與外源性阿片樣物質聯合治療所介導的副作用。這樣的副作用包括胃腸蠕動抑制、手術后胃腸功能紊亂、特發性便秘和其它包括但不限于上述那些的這些病癥。然而，從文獻中不清楚這些研究中所用的MNTX是否是R和S立體異構體的混合物或單一的立體異構體。文獻提示分離的化合物立體異構體有時可能具有差別明顯的物理和功能特性，盡管不可預知在任何特定情況下都是如此。右甲嗎喃是咳嗽抑制劑，而其對映體左甲嗎喃是強效的麻醉劑。R，R-哌甲酯(methylphenidate)是治療注意缺陷多動障礙(ADHD)的藥物，而其對映體S，S-哌甲酯是抗抑郁劑。S-氟西汀能有效抗偏頭痛，而其對映體R-氟西汀用于治療抑郁。西酞普蘭的S對映體是用于治療抑郁的治療活性異構體。R對映體是無活性的。對于治療胃灼熱，奧美拉唑的S對映體比R對映體更有效。Bianchetti 等(1983 Life Science 33 (Sup I) :415-418)研究了三對季麻醉拮抗劑的非對映異構體及其母體叔胺、左洛啡烷、納洛芬和納洛酮，以了解有關手性氮的構型是怎樣影響體外和體內活性的。已經發現活性相當大地根據季衍生物是怎樣制備的而變化。在每個系列中，僅僅通過N-烯丙基-取代的叔胺的甲基化得到的非對映異構體(稱為“N-甲基非對映異構體”)在替代來自大鼠腦膜的3H-納曲酮中以及在豚鼠回腸中用作嗎啡拮抗劑是有效的。相反地，通過N-甲基取代的叔胺與烯丙基鹵反應得到的非對映異構體(稱為“N-烯丙基非對映異構體”)不替代3H-納曲酮并且在豚鼠回腸中具有可忽略的拮抗劑活性和輕微的激動劑作用。體內結果通常與體外·結果一致。因此僅僅“N-甲基”而不是“N-烯丙基非對映異構體”抑制嗎啡誘導的大鼠便秘并起到拮抗劑的作用。作者聲明通過1H和13C核磁共振(NMR)分析，制備的材料顯示為純的，但是這些方法是不準確的。作者引用了參考文獻用于納洛芬的“N-甲基非對映異構體”的R構型的歸屬。對于左洛啡烷和納洛酮非對映異構體沒有提出歸屬。推斷這些非對映異構體的構型將是冒險的(R. J. Kobylecki等，J. Med. Chem. 25，1278-1280，1982)。Goldberg等人的美國專利4，176, 186和更最近的Cantrell等人的W02004/043964A2描述了合成MNTX的方案。二者都描述了通過用甲基化劑季銨化叔N取代的嗎啡喃生物堿來合成MNTX。Goldberg等人和Cantrell等人都沒有公開由合成產生的一種或多種立體異構體。作者謹慎地沒有公開立體化學是因為基于現有技術不能確定立體化學。納曲酮中的環丙基甲基側鏈不同于現有技術的側鏈，并且如其它反應參數例如溫度和壓力一樣可能影響MNTX合成中的立體化學產物。基于各自所述的合成方法，不知道由此產生的MNTX是否是R、S或兩種構型的混合物。文獻中沒有描述純形式的S-MNTX以及制備純S-MNTX的方法。在不存在作為標準的純S-MNTX時，研究者將不能確定性地表征和區分Goldberg等人或Cantrell等人合成得到的立體異構體。

發明內容
現在已經制備出高純度的S-MNTX，相對于R-MNTX的保留時間，能在色譜中表征S-MNTX的相對保留時間。發現純S-MNTX具有不同于文獻中所報道MNTX活性的活性。這突出了對制備和純化R-MNTX至高純度的方法的需求。本發明提供基本上純的R-MNTX及其中間體、基本上純的R-MNTX及其中間體的晶體、制備基本上純的R-MNTX的新方法、分析和定量R-MNTX和S-MNTX混合物中R-MNTX的方法、從R-MNTX和S-MNTX混合物中分離R-MNTX的方法、含有其的藥物產品和這些物質的相關用途。本發明提供R-MNTX的立體選擇性合成的合成路線、基本上純的R-MNTX、基本上純的R-MNTX的晶體、含有基本上純的R-MNTX的藥物制劑、以及其使用方法。根據本發明的一個方面，提供含有以大于99. 5%存在的關于氮為R構型的MNTX的組合物。在另外實施方案中，組合物中關于氮為R構型的MNTX以大于約99. 6%、或約99. 7%,或約99. 8%、或約99. 9%、或約99. 95%或甚至更優選以大于99. 95%存在。在一個實施方案中，利用本文所述的色譜方法沒有可檢測的S-MNTX。優選地，組合物不含有HPLC可檢測的S-MNTX。在一個實施方案中，在0. 02%的檢測限和0. 05%的定量限下，沒有HPLC可檢測的S-MNTX。在又一另外實施方案中，本發明的組合物包含99. 85%的有關氮為R構型的MNTX，并且其在0. 02%的檢測限和0. 05%的定量限下包含HPLC可檢測的S-MNTX。
根據本發明的一個方面，提供含有MNTX(其中組合物中至少99. 6%、99. 7%、99. 8%,99. 85%、99. 9%、和甚至99. 95%的MNTX關于氮為R構型)、和一種或多種緩沖劑、螯合劑、保存劑、冷凍保護劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑或粘結劑的組合物。R-MNTX是鹽。因此對于本發明的應用，將有反離子，包括兩性離子。典型地，反離子為鹵離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或帶電的陰離子的有機物質。鹵離子包括溴離子、碘離子、氯離子和氟離子。在某些實施方案中，所述鹵離子是碘離子，在另一個重要的實施方案中，所述鹵離子是溴離子。在某些實施方案中，所述具有陰離子的有機物質是磺酸根或羧酸根。磺酸根的實例包括甲磺酸根、苯磺酸根(besylate)、甲苯磺酸根、和三氟甲磺酸根。羧酸根的實例包括甲酸根、乙酸根、朽1檬酸根和富馬酸根。根據本發明的另外一個方面，在一些重要的實施方案中，前述的包含關于氮為R構型的MNTX的組合物是MNTX的晶體、溶液或溴化物鹽。在另一些實施方案中，前述的組合物是藥物制劑，優選是有效量的并且具有藥學上可接受的載體。根據本發明的一個方面，提供MNTX的晶體，所述MNTX的晶體是至少約99. 5%、或 約99. 6%、或約99. 7%、或約99. 8%、或約99. 9%、或最優選大于99. 95%的關于氮為R構型的MNTX。根據本發明的一個方面，提供下式的化合物
權利要求
1.一種定量樣品中R-MNTX的量的方法，包括將所述樣品應用于色譜柱，拆分所述樣品中的組分，以及將樣品中已拆分組分的百分數與R-MNTX的標準濃度的百分數進行比較，從而定量所述樣品中R-MNTX的量。
2.一種鑒定混合物中R-MNTX的存在的方法，包括將所述樣品應用于色譜柱，以及使用R-MNTX作為色譜標準來鑒定所述混合物中R-MNTX的存在。
3.權利要求I或2的方法，其中所述樣品包含S-MNTX和R-MNTX。
4.一種從包含S-MNTX和R-MNTX的混合物中純化R-MNTX的方法，包括將所述混合物重結晶至少一次。
5.權利要求4的方法，包括將所述混合物再次重結晶，以及任選地第三次重結晶。
6.一種含有R-MNTX的組合物，其中所述組合物在0. 02%的檢測限和0. 05%的定量限下不含有HPLC可檢測的S-MNTX。
7.一種含有MNTX的組合物，其中組合物中至少99. 6%、99. 7%、99. 8%、99. 85%,99. 9%、或甚至99. 95%的MNTX關于氮為R構型，并且其中所述MNTX不是MNTX的溴化物鹽。
8.一種含有MNTX的組合物，含有下述成分 MNTX,其中所述組合物中至少99. 6 %,99. 7 %,99. 8 %,99. 85 %,99. 9 %、和甚至99. 95%的MNTX關于氮為R構型，和 一種或多種緩沖劑、螯合劑、冷凍保護基、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、或粘結劑。
9.一種下式的分離的3-0-保護的-R-MNTX鹽
10.一種立體選擇性合成R-MNTX的方法，其包括 (a)用甲基化劑甲基化3-0-保護的納曲酮以得到3-0-保護的-R-MNTX鹽或鹵化物；和 (b)除去3-羥基保護基以得到R-MNTX或R-MNTX鹵化物。
11.一種立體選擇性合成R-MNTX溴化物鹽的方法，其包括 (a)用甲基化劑甲基化3-0-保護的納曲酮以得到3-0-保護的-R-MNTX碘化物鹽； (b)用氫溴酸水解以除去3-羥基保護基，得到R-MNTX溴化物鹽/碘化物鹽；和 (c)將R-MNTX溴化物鹽/碘化物鹽通過陰離子交換(溴化物形式)以得到R-MNTX溴化物鹽。
12.—種通過根據權利要求11的方法制備的R-MNTX溴化物鹽。
13.一種含有權利要求6至8中任一項的組合物或權利要求9的化合物以及藥學上可接受載體的藥物組合物。
14.一種治療或預防阿片樣物質誘導的副作用的方法，包括以有效治療或預防所述副作用的量向需要這種治療需要的患者施用權利要求6至8中任一項的組合物或權利要求9的化合物。
15.一種預防或治療長期施用阿片樣物質的患者中阿片樣物質誘導的副作用的方法，包括以足以預防或治療所述患者中的副作用的量施用權利要求6至8中任一項的組合物。
16.一種治療因手術引起的疼痛而接受阿片樣物質的患者的方法，其包括以有效促進胃腸蠕動、胃排空或減輕便秘的量向所述患者施用權利要求6至8中任一項的組合物或權利要求9的化合物。
17.一種治療或預防內源性阿片樣物質誘導的胃腸功能障礙的方法，包括以有效治療內源性阿片樣物質誘導的胃腸功能障礙的量向需要這種治療的患者施用權利要求6至8中任一項的組合物或權利要求9的化合物。
18.一種預防或治療特發性便秘的方法，包括以有效預防或治療特發性便秘的量向患 者施用權利要求6至8中任一項的組合物或權利要求9的化合物。
19.一種治療腸易激綜合征的方法，包括以有效減輕腸易激綜合征的至少一種癥狀的量向需要這種治療的患者施用權利要求6至8中任一項的組合物或權利要求9的化合物。
20.一種在需要輕瀉的患者中誘導輕瀉的方法，包括以有效誘導輕瀉的量向需要這種治療的患者施用權利要求6至8中任一項的組合物或權利要求9的化合物。
21.一種預防或治療術后腸功能障礙的方法，包括以有效預防或減輕術后腸功能障礙的至少一種癥狀的量向需要這種預防或治療的患者施用權利要求6至8中任一項的組合物或權利要求9的化合物。
22.一種藥盒，其含有包裝，所述包裝包含密封容器，所述密封容器含有權利要求13的藥物制劑和使用說明書。
23.—種立體選擇性合成3-0-保護的-R-MNTX鹽的方法，包括用甲基化劑甲基化3-0-保護的納曲酮以得到3-0-保護的-R-MNTX鹽。
24.—種制備R-MNTX的方法，包括下述步驟 (a)得到含有R-MNTX的第一組合物， (b)通過色譜、重結晶或其組合純化所述第一組合物， (c)利用S-MNTX作為標準，在純化的第一組合物樣品上進行HPLC， (d)測定所述樣品中存在或不存在S-MNTX。
25.一種包裝，其含有組合物，所述組合物含有R-MNTX和標記，所述標記位于所述包裝之上或之內以指示組合物中的S-MNTX水平。
26.—種制備藥物產品的方法，包括 因為R-MNTX組合物中包含水平小于0. 4%、0. 3%、0. 2%、0. 15%,0. 1%,0. 05 %的S-MNTX、或不含有S-MNTX，所以選擇R-MNTX組合物，和 將組合物配制成單位劑型或多單位劑型用于施用給患者。
全文摘要
本發明涉及一種(R)-N-甲基納曲酮、其合成方法以及其藥物用途。本發明涉及R-MNTX及其中間體的立體選擇性合成、含有R-MNTX或其中間體的藥物制劑和它們的使用方法。
文檔編號A61P29/00GK102721756SQ20121018670
公開日2012年10月10日 申請日期2006年5月25日 優先權日2005年5月25日
發明者哈羅德·D·多尚, 朱利奧·佩雷斯 申請人:普羅熱尼奇制藥公司