專利名稱：一類木犀草素類似黃酮類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種基于計(jì)算機(jī)輔助藥物虛擬篩選發(fā)現(xiàn)的ー類木犀草素類似黃酮類化合物在制備與Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員高表達(dá)相關(guān)的疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等)的治療藥物中的用途。本發(fā)明還涉及該類化合物在制備增效劑中的用途，所述增效劑與其它抗腫瘤藥物或放射治療合用以治療腫瘤。
背景技術(shù)：
細(xì)胞凋亡是細(xì)胞受到某種信號(hào)刺激后進(jìn)行的程序化死亡，是細(xì)胞的ー種基本生物學(xué)現(xiàn)象。而Bcl-2蛋白家族在細(xì)胞凋亡通路起重要的調(diào)節(jié)作用。它可以分為抗凋亡成員(如Bcl-2、Bc1-xl, Mcl-I等)和促凋亡成員兩類。研究表明Bcl_2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員過度表達(dá)可導(dǎo)致正常細(xì)胞凋亡通路受阻，與許多疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等)的發(fā)生相關(guān)，特別是腫瘤產(chǎn)生及發(fā)生耐藥的重要原因之一。(Nature 2000，407，796-801 ;NatRev Cancer 2004,4. 592-603.)研究表明Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員被發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤中過度表達(dá)，在不同腫瘤以及不同腫瘤亞型中的表達(dá)水平不同(Oncogene 2003, 22,8590-607 ;0ncogene2008，27，6398-406)。通過抑制腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的抗細(xì)胞凋亡成員的抗凋亡作用，可以恢復(fù)其正常的凋亡通路，増加其對(duì)化療放療的敏感性，是治療腫瘤的新策略。Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞抗凋亡成員是通過其表面的疏水凹槽與促凋亡成員的Bcl-2蛋白家族保守區(qū)域(BH) 3結(jié)合而發(fā)生相互作用，來調(diào)節(jié)細(xì)胞正常的生理凋亡。小分子抑制劑通過結(jié)合于抗凋亡成員表面疏水凹槽，可以干擾促凋亡成員BH3區(qū)域與之結(jié)合起到促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。(NatRev Cancer 2005，5，876-85 ;Kelly，P. N. ；Cell Death Differ2011,18,1414-24.)近些年該類小分子抑制劑引起了研究者的廣泛興趣，通過不同途徑發(fā)現(xiàn)了一系列小分子抑制劑，其中有三個(gè)(ABT-263，AT-101 ,GX15-07)作為ロ服抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床研究。研究結(jié)果表明Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員小分子抑制劑展現(xiàn)出較好的抗腫瘤作用和對(duì)其他抗腫瘤藥物或放射治療的增效協(xié)同作用，具有很好的發(fā)展前景。(Nat Rev Drug Discov 2008,7，989-100 ;中國新藥雜志 2008，17,2008-2013.;藥學(xué)進(jìn)展 2004，28，97-103 ；Clin CancerRes 2012，18，1-7 ;J Thorac Oncol 2011,6,1757-1760 ；Lung Cancer 2011，74，481-485)

發(fā)明內(nèi)容
本研究在前期深入分析Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員抑制劑結(jié)合腔，和構(gòu)建小分子抑制劑三維藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上(Bioorg Med Chem Lett, 2012, 22, 39-44 ；BioorganMed Chem，2007，15,6407-6417 ;高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29，591-595 ;化學(xué)學(xué)報(bào)，2006，64，2327-2332 ;化學(xué)學(xué)報(bào)，2006，64，2215-2220)，開展了針對(duì)本實(shí)驗(yàn)室的ー個(gè)天然產(chǎn)物活性物 質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫的計(jì)算機(jī)輔助藥物虛擬篩選，以期發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)類型的Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員小分子抑制劑的先導(dǎo)化合物。通過購買虛擬篩選中打分較高的化合物對(duì)其進(jìn)行靶蛋白親和カ評(píng)價(jià)，我們成功的發(fā)現(xiàn)了木犀草素具有較好的Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員抑制活性。接著在此基礎(chǔ)上，我們進(jìn)ー步購買了ー批木犀草素類似黃酮類化合物并進(jìn)行靶蛋白親和カ評(píng)價(jià)，以期發(fā)現(xiàn)更好的Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員小分子抑制劑。本發(fā)明涉及如式I所示的黃酮類化合物在制備與Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員
高表達(dá)相關(guān)的疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等)的治療藥物中的用途。
權(quán)利要求
1.如式I所示的任一黃酮類化合物在制備與Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員高表達(dá)相關(guān)的疾病的治療藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的疾病為腫瘤。
3.如權(quán)利要求2所述的腫瘤選自人食管癌、人喉癌、人甲狀腺癌、人肺癌、人乳腺癌、人白血病、人黑色素瘤、人前列腺癌、人肝癌、人乳腺癌、人宮頸癌和人結(jié)腸癌。
4.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的藥物含有藥學(xué)上可接受的載體。
5.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的藥物劑型是片劑、膠囊、粉末劑、顆粒齊U、混懸劑或注射劑。
6.如權(quán)利要求I中式I所示的任一黃酮類化合物在制備增效劑中的用途，所述增效劑與其它抗腫瘤藥物或放射治療合用以治療腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基于計(jì)算機(jī)輔助藥物虛擬篩選發(fā)現(xiàn)的一類木犀草素類似黃酮類化合物在制備與Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員高表達(dá)相關(guān)的疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等)的治療藥物中的用途。本發(fā)明還涉及該類化合物在制備增效劑中的用途，所述增效劑與其它抗腫瘤藥物或放射治療合用以治療腫瘤。
文檔編號(hào)A61K45/00GK102697768SQ20121018649
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月7日
發(fā)明者呂加國, 周有駿, 宋云龍, 張猛, 朱駒, 李唯, 鄭燦輝, 陸士海 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)