復合香精粉末包衣分層次釋藥的布洛芬口崩小丸的制備方法
【專利摘要】本發明涉及復合香精粉末包衣、分層次釋藥的布洛芬口腔崩解小丸，掩蓋布洛芬在口腔中的辛辣味，并呈現分層次釋藥。先將布洛芬微粉化到粒徑小于200μm，分別進行三種粉末包衣，(1)口腔釋藥，對部分布洛芬進行復合香精粉末包衣，得到口腔崩解小丸(I)；(2)胃中釋藥，對部分布洛芬進行胃溶性粉末包衣，得到口腔崩解小丸(II)；(3)腸中釋藥，對部分布洛芬進行腸溶粉末包衣，得到口腔崩解小丸(III)；將口腔崩解小丸(I)、(II)、(III)與直壓性填充劑、復合崩解劑、助流劑、潤滑劑和矯味劑混勻后壓片。制備出三種口腔崩解小丸，掩蓋布洛芬在口腔中的辛辣味，并呈現出口腔、胃和腸的分層次釋放，無明顯的沙礫感。
【專利說明】復合香精粉末包衣分層次釋藥的布洛芬口崩小丸的制備
一、【技術領域】:
[0001]本發明屬于藥物制劑【技術領域】。具體涉及一種分層次釋藥，復合香精粉末包衣制備布洛芬口腔崩解小丸，再直接壓片。
二、【背景技術】:
[0002]布洛芬為苯丙酸類非留體抗炎藥，具有較強的抗炎、鎮痛和解熱作用，它和撲熱息痛、阿司匹林、雙氯芬酸一起成為我國解熱鎮痛藥市場上的四大支柱產品。但是布洛芬在臨床應用中有其自身優勢。同為安全有效的退燒藥，在體溫高于39.2°C時，布洛芬比同劑量的撲熱息痛更有效，且退燒時間長。藥效學研究證明，布洛芬的鎮痛、解熱作用分別是阿司匹林和28倍和20倍，其不良反應比阿司匹林少而輕，經過30多年的臨床應用，布洛芬經受住了時間和群眾的考驗，被用作當今臨床抗炎癥性關節疾病的首選藥。
[0003]目前國內布洛芬劑型的研究主要有片劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服緩釋制劑、注射劑、透皮制劑、直腸栓劑、固體分散體等，傳統劑型對胃腸道刺激大，生物利用度低，惡心、嘔吐、皮疹等副作用較大。而新型的布洛芬口腔崩解片的特點是:
[0004]I吸收快，生物利用度高。口腔崩解片可影響藥物的溶解速率，特別是對難溶藥物溶解速率的影響，故制成口腔崩解片可提高藥物的生物利用度。口腔崩解片適用于需急速起效，且有效濃度與中毒濃度相差較大的藥物，一些戰傷急救藥、非留體抗炎藥、解痙止吐藥及鎮痛藥等都比較適合制成口腔崩解片；另外一些藥物如血藥濃度長期處于較平穩狀態，則易產生耐藥性，制成口腔崩解片后，則可克服此問題，產生良好的治療效果。
[0005]2服用方便。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片劑吞服，又可放于水中崩解后送服，還可不需用水吞咽服藥，尤其適用于老人、小兒、吞咽困難的病人及取水不便者服藥提供·了方便，如果在制備時采用一定的方法改善制劑的口感，則可大大提高兒童患者的服藥依從性，解決嬰幼兒服藥難的問題。
[0006]3腸道殘留少，副作用低。如吡羅昔康速溶片比雙氯芬酸和萘普生普通片的胃腸道反應率低。解熱鎮痛藥阿斯匹林、布洛芬速崩片在藥物到達胃腸道之前能迅速崩解并分散成細微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對胃腸道的局部刺激。
[0007]4避免肝臟的首過效應。由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分隨吞咽動作進入胃腸道外，也有相當部分經口腔吸收，因而起效快，首過效應小。
[0008]5局部治療作用。普通口服固體制劑(片劑、膠囊劑)到達胃底部迅速排空，難以達到胃的靶向效果。含陰離子交換樹脂的口腔崩解片，因其在口腔內溶解，樹脂在胃內分布均勻，10%的藥物在胃內滯留5.5小時，可對幽門螺桿菌進行局部治療。
[0009]隨著噴霧干燥技術、固態溶液技術和全粉末直接壓片技術的發展，以及優良輔料的開發，口腔崩解片借助其獨特的特點而發展迅速，具有良好的市場前景。
[0010]布洛芬原料藥本身具有特殊性，其辛辣味會對咽喉產生強烈的刺激，因此布洛芬口腔崩解片的口感是處方工藝的難點。為了掩蓋原料藥的辛辣味，通常采用的方法有加矯味劑。矯味劑一般包括甜味劑、芳香劑、膠漿劑和泡騰劑四類。甜味劑能掩蓋藥物的咸、澀和苦味；芳香劑在藥劑中用以改善藥劑的氣味的香料和香精；膠漿劑具有粘稠緩和的性質，可干擾味蕾的味覺而具有矯味的作用；泡騰劑系利用有機酸(如枸櫞酸、酒石酸)與碳酸氫鈉混合，遇水后產生大量二氧化碳，由于二氧化碳溶于水呈酸性，能麻痹味蕾而矯味。通過加矯味劑提升味蕾對甜、酸、涼、熱、滑的感受和嗅神經對香味的感受，混淆大腦味覺，掩蓋藥物本身的味道，故加矯味劑矯味是制劑最優先考慮的方法，對小劑量口感微苦的藥物有效，但對大劑量和苦味強烈的藥物，須在加矯味劑的基礎上采用有針對性的掩味技術。常用的掩味技術有制粒、脂質微球、調控pH、樹脂復合物、包衣等技術，降低藥物在唾液中溶解和釋放，減少藥物分子與味蕾的結合，達到掩味的目的。
[0011]CN101978955A公開了一種右旋布洛芬氨基酸鹽片劑及其制備方法，采用濕法、干法制粒壓片，粉末直接壓片，也可以對片劑進行包衣，可制備成普通片、咀嚼片、泡騰片、口腔速溶片、糖衣片和薄膜衣片，主要成分為右旋布洛芬氨基酸鹽，起效迅速，副作用少。
[0012]CN102488681A公開了一種布洛芬苯海拉明口腔崩解片及其制備方法，處方組成是布洛芬40 %、鹽酸苯海拉明5%或枸櫞酸苯海拉明7.6 %、填充劑35% -40 %、崩解劑6 % -12 %、泡騰崩解劑0-5 %、粘合劑I % -2 %、表面活性劑I % -2.5 %、潤滑劑I % -1.5 %、甜味劑0.7% _2、5%和芳香劑0-0.5% ;所制備的口腔崩解片符合口腔崩解片的質量要求，外觀美觀，口感好，質量穩定。
[0013]CN101455653A公開了一種精氨酸布洛芬口腔崩解片，由活性成分精氨酸布洛芬和適當的藥用輔料組成。其重量百分比為精氨酸布洛芬20%-60%、輔料40%-80%。輔料包括:稀釋劑(填充劑)、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑、泡騰崩解劑中的一種或幾種的混合物。采用矯味劑、膠漿劑、包衣技術或綜合運用上述多種方法掩蓋主藥的辛辣味。
[0014]粉末包衣技術是一種新型的包衣技術，掩蓋藥物的不良嗅味，提高制劑的穩定性和改善藥物的配伍穩定性，在包衣材料中加入復合香精可以達到雙重掩味的目的，同時復合香精的使用給口腔崩解片帶來了獨特的芳香性，增加了患者用藥的順應性，更加適合老人和小孩用藥。本發明希望可以制備出一種布洛芬口腔崩解片，不需對布洛芬進行前體修飾，而是采用工藝簡單的復合香精粉末包衣技術制備口腔崩解小丸，達到掩蓋布洛芬辛辣味的目的。其中采用不同的包衣材料進行粉末包衣，可以得到不同釋藥途徑的口腔崩解劑小丸，使得布洛芬呈現分層次的釋藥行為。
三、
【發明內容】
:
[0015]本發明的目的是:提供一種服用方便，口感優良，具有獨特芳香性，且分層次釋藥的口腔崩解小丸及其制備方法。
[0016]本發明的目的可以通過以下技術方案實現。
[0017]本發明的復合香精粉末包衣分層次釋藥的布洛芬口崩小丸的制備方法是:先對布洛芬進行微粉化，然后對處方量布洛芬進行三種不同形式的粉末包衣，得到三種口腔崩解小丸，將三種口腔崩解小丸與直壓性填充劑、復合崩解劑、助流劑、潤滑劑和矯味劑混合均勻后壓片。
[0018]對布洛芬進行微粉化，目的是促進其溶解與溶出，控制其粒徑小于200 μ m。稱取處方量微粉化主藥，采用以下步驟進行主藥的粉末包衣:
[0019](I)復合香精粉末包衣，得到口腔崩解小丸(I)，主要在口腔中釋藥；
[0020](2)胃溶性包衣材料粉末包衣，得到口腔崩解小丸(II)，主要在胃中釋藥；
[0021](3)腸溶包衣材料粉末包衣，得到口腔崩解小丸(III)，主要在腸中釋藥。
[0022]復合香精粉末包衣技術是將復合香精分散于吸附、溶解或熔融于包衣材料，采用流化床或熔融法進行粉末包衣。對第一部分微粉化的布洛芬進行粉末包衣。復合香精選自甜橙香精、檸檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇異果香精、辛香料、留蘭香中的兩種或以上；包衣材料選自丙烯酸樹脂、乙烯共聚物、環糊精及其衍生物、山榆酸甘油酯、乙烯共聚物、明膠中的一種或幾種；復合香精雨包衣材料的比例為1: 10~3: 7，優選1: 7~1: 3 ;復合香精粉末包衣使主藥增重為2-20%，優選主藥增重為5-15%，更優選6% -12% ;復合香精粉末包衣制備出的口腔崩解小丸⑴的目數為20~60目，優選35~50目。[0023]胃溶性包衣材料粉末包衣中包衣材料選自纖維素衍生物、聚維酮、丙烯酸樹脂類、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯中一種或幾種；胃溶性包衣材料粉末包衣使主藥增重為40-150%，優選主藥增重為60-130%，更優選80% -110% ;胃溶性包衣材料粉末包衣制備出的口腔崩解小丸(II)的目數為20~50目，優選30~45目。。
[0024]腸溶性包衣材料選自蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯中一種或幾種；粉末包衣使主藥增重為30-150%，優選主藥增重為65-135%，更優選85% -120% ;腸溶性包衣材料粉末包衣制備出的口腔崩解小丸(III)的目數為20~50目，優選30~45目。。
[0025]本發明中所述的復合崩解劑選自低取代的羥丙甲纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮和羧甲基淀粉鈉的一種或幾種，同時聯合使用泡騰崩解劑；泡騰崩解劑選自碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸氫鈉與酒石酸、碳酸氫鈉與檸檬酸以及碳酸氫鈉與富馬酸的一種或幾種。其中泡騰崩解劑不僅有促進崩解的作用，同時泡騰崩解劑也是一種矯味劑，在口腔崩解片中加入泡騰崩解劑還具有掩蓋布洛芬辛辣味和刺激性的作用。
[0026]本發明中所述直壓性填充劑為微晶纖維素、噴干乳糖、無水乳糖、預交化淀粉中的一種或幾種；助流劑和潤滑劑為微粉硅膠、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、聚乙二醇中的一種或幾種；矯味劑為阿斯巴甜、山梨醇、甘露醇中的一種或幾種。
[0027]對布洛芬進行了三種不同形式的粉末包衣，制備出了 3種口腔崩解小丸，分別在口腔、胃和腸中釋藥。一方面由于在口腔釋放的布洛芬減少，使得布洛芬對咽喉的口腔黏膜的刺激性降低，同時由于在口腔中釋放的布洛芬是經過復合香精粉末包衣的，復合香精的獨特的芳香性和粉末包衣技術可以雙重掩蓋布洛芬的辛辣味；另一方面不同的口腔崩解小丸，使得布洛芬呈現分層次釋藥，減小了布洛芬對各部位的黏膜刺激性。
四、【具體實施方式】:
[0028]實施例1
[0029]
布洛芬lO0.0g
甜橙香精+0.5g
檸檬香精0.5g[0030]
【權利要求】
1.一種復合香精粉末包衣分層次釋藥的布洛芬口崩小丸的制備，其特征在于將布洛芬微粉化，對布洛芬進行三種不同形式的粉末包衣，得到三種口腔崩解小丸，將三種口腔崩解小丸與直壓性填充劑、復合崩解劑、助流劑、潤滑劑和矯味劑混合均勻后壓片。
2.根據權利要求1所述的復合香精粉末包衣分層次釋藥的布洛芬口崩小丸的制備，其特征在于布洛芬微粉化的粒徑小于200 μ m。
3.根據權利要求1所述的復合香精粉末包衣分層次釋藥的布洛芬口崩小丸的制備，其特征在于所述的三種不同形式的粉末包衣方法是，稱取處方量微粉化主藥，采用以下步驟進行主藥的粉末包衣: (1)復合香精粉末包衣，得到口腔崩解小丸(I)，主要在口腔中釋藥； (2)胃溶性包衣材料粉末包衣，得到口腔崩解小丸(II)，主要在胃中釋藥； (3)腸溶包衣材料粉末包衣，得到口腔崩解小丸(III)，主要在腸中釋藥。
4.根據權利要求3所述的粉末包衣，其特征在于粉末包衣采用的是流化床或熔融法粉末包衣。
5.根據權利要求3所述的復合香精粉末包衣，其特征在于將復合香精分散于吸附、溶解或熔融于包衣材料進行粉末包衣
6.根據權利要求3所述的復合香精粉末包衣，其特征在于包衣材料為丙烯酸樹脂、乙烯共聚物、環糊精及其衍生物、山榆酸甘油酯、乙烯共聚物、明膠中的一種或幾種。、
7.根據權利要求3所述的復合香精粉末包衣，其特征在于所述的復合香精選自甜橙香精、檸檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇異果香精、辛香料、留蘭香中的兩種或以上。
8.根據權利要求3所述的復合香精粉末包衣，其特征在于所述的復合香精與分包衣材料的比例為1: 10~3: 7，優選1: 7~1: 3。
9.根據權利要求3所述的復合香精粉末包衣，其特征在于復合香精粉末包衣使主藥增重為2-20%。
10.根據權利要求9所述的復合香精粉末包衣，其特征在于主藥增重為5-15%，優選6% -12%。
11.根據權利要求3所述的復合香精粉末包衣，其特征在于復合香精粉末包衣制備出的口腔崩解小丸(I)的目數為20~60目，優選35~50目。
12.根據權利要求3所述的胃溶性包衣材料粉末包衣，其特征在于所述的胃溶性包衣材料選自纖維素衍生物、聚維酮、丙烯酸樹脂類、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯中一種或幾種。
13.根據權利要求12所述的胃溶性包衣材料粉末包衣，其特征在于所述的粉末包衣使主藥增重為40-150%，優選主藥增重為60-130%，更優選80% -110%。
14.根據權利要求3所述的胃溶性包衣材料粉末包衣，其特征在于胃溶性包衣材料粉末包衣制備出的口腔崩解小丸(II)的目數為20~50目，優選30~45目。
15.根據權利要求3所述的腸溶包衣材料粉末包衣，其特征在于所述的腸溶性包衣材料選自蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯中一種或幾種。
16.根據權利要求15所述的腸溶性包衣材料粉末包衣，其特征在于所述的粉末包衣使主藥增重為30-150%，優選主藥增重為65-135%，更優選85% -120% 。
17.根據權利要求3所述的腸溶性包衣材料粉末包衣，其特征在于腸溶性包衣材料粉末包衣制備出的口腔崩解小丸(III)的目數為20~50目，優選30~45目。
18.根據權利要求1所述的復合香精粉末包衣分層次釋藥的布洛芬口崩小丸的制備，其特征在于所述的復合崩解劑選自低取代的羥丙甲纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮和羧甲基淀粉鈉的一種或幾種，同時聯合使用泡騰崩解劑，泡騰崩解劑選自碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸氫鈉與酒石酸、碳酸氫鈉與檸檬酸以及碳酸氫鈉與富馬酸中的一種或幾種。
19.根據權利要求1所述的復合香精粉末包衣分層次釋藥的布洛芬口崩小丸的制備，其特征在于所述直壓性填充劑為微晶纖維素、噴干乳糖、無水乳糖、預交化淀粉中的一種或幾種；助流劑和潤滑劑為微粉硅膠、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、聚乙二醇中的一種或幾種；矯味劑為阿斯巴甜 、山梨醇、甘露醇中的一種或幾種。
【文檔編號】A61K47/46GK103565765SQ201210265090
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月30日 優先權日:2012年7月30日
【發明者】楊鵬輝, 靳靜, 丁峰, 張霞, 陳廣宇 申請人:南京億華藥業有限公司