專利名稱：一種恩諾沙星注射液及其制備方法
技術領域：
本發明屬于化學制劑領域，尤其是一種恩諾沙星注射液及其制備方法。
背景技術：
恩諾沙星(enrofloxacin, ERFX)為第三代喹諾酮類藥物，是動物專用抗菌藥,廣泛應用于各種動物感染性疾病的預防和治療。恩諾沙星對大腸桿菌、沙門氏菌、克雷伯氏桿菌、巴氏桿菌、胸膜肺炎放線菌、丹毒桿菌、變形桿菌、黏質沙雷氏菌、化膿性棒狀桿菌、敗血波特氏桿菌、金黃色葡萄球菌、支原體、衣原體等均有良好作用。恩諾沙星可用于豬、牛、禽、犬、貓的敏感菌及支原體所致的消化系統、呼吸系統、泌尿系統及皮膚軟組織感染性疾病。恩諾沙星是在喹諾酮類結構的6位上引入了氟原子，增強了藥物與細菌靶位的親 和力、且擴大了抗菌譜；1位上的環丙基能促進藥物的組織滲透性。恩諾沙星在動物體內代謝為環丙沙星來發揮抗菌活性。與其他喹諾酮類藥的抗菌機理相同，恩諾沙星以細菌的脫氧核糖核酸(DNA)酶為靶。細菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀(稱為超螺旋)，使DNA形成超螺旋的酶稱為DNA回旋酶。藥物通過與細菌DNA回旋酶亞基A結合，抑制該酶的切割與連接功能，對染色體造成不可逆損害，阻止細菌細胞分裂而發揮抗菌作用。同時，它對細菌細胞壁有高度的滲透力，并破壞細菌的胞膜。因此，恩諾沙星是通過雙重抗菌作用來達到溶菌、殺菌目的。大量實驗證實，恩諾沙星對細菌、支原體等引起的疾病療效一般要優于環丙沙星、諾氟沙星及抗生素類藥。恩諾沙星在體內的藥代動力學特征為內服及肌肉注射后吸收迅速；血中藥物濃度和組織藥物濃度的峰值均高于大多數病原菌和支原體MIC的幾倍至幾十倍，消除半衰期較長、體內分布廣泛、表觀分布容積大。恩諾沙星可在吞噬細胞內聚集，是血藥濃度2 8倍，自炎癥部位迅速釋放出來。很多研究表明，恩諾沙星在血清中的藥物濃度往往低于在其它組織中的濃度。由于該藥特殊的藥物力學特征，使畜禽專用的恩諾沙星成為治療深部組織感染、肺部感染(各種肺炎)和膿皮病的首選抗菌藥物。特別是其在肺和泌尿生殖道能達到高濃度，因此被廣泛應用于治療動物的呼吸道疾病、泌尿生殖道感染和支原體病。恩諾沙星病原體的藥效和在動物體內的藥動學特征上具有諸多優越性，具有抗菌活性強、抗菌譜廣、口服吸收好、生物利用度高、組織分布廣、半衰期長、不易產生耐藥性、對其他抗菌藥的耐藥菌有效且不良反應相對較少等特點，同時毒副作用較小。基于恩諾沙星的諸多優點，其在獸醫臨床具有很高的應用價值。目前臨床病例多為混合感染，需配伍用藥，而目前恩諾沙星注射液均為堿性制劑或中性制劑，與很多酸性藥物無法聯合應用，不利于臨床藥物配伍，制約了恩諾沙星注射液臨床應用范圍；目前，雖然也存在酸性恩諾沙星注射液，但由于恩諾沙星的濃度較低，增加了給藥次數，提高了成本，浪費資源，而且制備方法也較為復雜。通過檢索，發現與本發明申請相關的如下專利公開文獻I、一種恩諾沙星注射液及其制備方法(CN201010179923.X)，本發明注射液的pH為中性，包括10 20份的恩諾沙星，還包括抗氧化劑0. I 0. 5份，螯合劑0. I 0. 5份。本發明制成的恩諾沙星注射液的pH值為中性，這樣在動物注射使用時無刺激性，而且使注射液中恩諾沙星的含量提高到20%，大大增加了單次給藥的治療效果，同時制成的恩諾沙星注射液性狀穩定，長期存放無結晶析出，是一種治療效果好、無刺激的注射液。2、一種酸性恩諾沙星注射液及其制備方法(CN201010582402. 9)，本發明涉及酸性恩諾沙星注射液及其制備方法。該注射液的組分包括恩諾沙星、鹽酸林可霉素、醋酸和苯甲醇，其中，恩諾沙星5g、醋酸適量I. 25g、苯甲醇1ml、鹽酸林可霉素0. 5%-5%和注射用水100ml，前述各組分份量可根據上述的物質和溶液的明確比例而改變。該注射液制備方法，包括以下步驟取5g恩諾沙星加80-90ml注射用水，攪拌，加熱至50 60°C，放冷，加入
I.25g醋酸和Iml苯甲醇,攪拌均勻后,加入鹽酸林克霉素0. 5-5g,攪拌時溶解,最后用注射用水加至IOOml ;灌裝、高壓滅菌即得。通過對比，本發明申請與上述專利公開文獻有本質的不同。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足之處，提供一種弱酸性的高濃度恩諾沙星注射液及其制備方法。本發明的目的是通過以下技術方案實現的一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數如下恩諾沙星 21 25份；乳酸5 15份；亞硫酸氫鈉0. I 0. 5份；注射用水 59. 5 73. 9份。而且，所述的恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數如下恩諾沙星 21份；乳酸9份；亞硫酸氫鈉0. 2份；注射用水 69. 8份。而且，所述的恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數如下恩諾沙星 25份；乳酸15份；亞硫酸氫鈉 0. 5份；注射用水 59. 5份。而且，所述恩諾沙星注射液的pH為5. 0 6. 9。而且,所述恩諾沙星注射液的用法及用量為按照2. 5mg/kg b. w肌肉注射，Id給藥I 2次，連續用藥2 3d。上述的恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取用于溶解的注射用水；⑵按重量份數向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉，攪拌至完全溶解；⑶按重量份數向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星，攪拌均勻；⑷按重量份數向步驟⑶溶液中加入乳酸，攪拌至溶液澄清；
(5)向步驟(4)溶液中加剩余的注射用水至全量，過濾、滅菌，即得恩諾沙星注射液。本發明的優點和積極效果是I、本發明恩諾沙星注射液為弱酸性，可以與大多數酸性藥物配伍應用，大大地擴大了恩諾沙星注射液的臨床應用范圍。2、本發明所制備的恩諾沙星注射液中恩諾沙星的濃度高，達到了 21 25%，可降低單次給藥劑量，減少了對動物的刺激和傷害；而且，該注射液的pH為5. 0 6. 9，與機體肌肉組織PH范圍相同，刺激性小、臨床使用安全、療效確切、質量可控。3、本發明制備方法配方科學、各組分原料易得，且成本低廉，療效優于現有產品，整個制備工藝簡單可行，適于現代化的規模生產。


圖I為本發明恩諾沙星對照品的色譜圖(0. 2 U g/mL)；圖2為本發明空白血漿色譜圖；圖3為本發明空白血漿添加藥物色譜圖(0. 5 u g/mL)；圖4為本發明實測血漿樣品色譜圖；圖5為本發明豬單劑量肌注恩諾沙星注射液的藥時曲線圖。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發明作進一步詳述，以下實施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本發明的保護范圍。需要說明的是本專利申請中如無特殊說明，所使用的方法均為常規方法；所使用的各個組分均為市售產品。一種恩諾沙星注射液，包括主藥、助溶劑、抗氧化劑及注射用水，其中主藥的組成原料藥及重量份數為恩諾沙星 21 25 ;助溶劑組成原料及重量份數為乳酸5 15 ;抗氧化劑組成原料及重量份數為亞硫酸氫鈉0. I 0. 5 ;注射用水的重量份數為59. 5 73. 9。上述恩諾沙星注射液的pH為5. 0 6. 9。上述恩諾沙星注射液的用法及用量為按照2. 5mg/kg b. w肌肉注射，Id給藥I 2次，連續用藥2 3d。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取溶解用各種藥劑的注射用水；⑵加入抗氧化劑，攪拌至完全溶解；⑶加入主藥，攪拌均勻；⑷加入助溶劑，攪拌至溶液澄清；(5)加剩余的注射用水至全量，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。
實施例I一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數如下恩諾沙星 21g ；乳酸5g ；亞硫酸氫鈉0. Ig ;注射用水 73. 9g。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取50g注射水； ⑵向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉0. lg，攪拌至完全溶解；⑶向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星21g，攪拌均勻；(4)向步驟(3)溶液中加入乳酸5g，攪拌至溶液澄清；(5)向步驟⑷溶液中加剩余注射用水至100g，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。實施例2一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數如下恩諾沙星 22g ；乳酸8g ；亞硫酸氫鈉 0. 2g ；注射用水 69. 8g。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取50g注射水；⑵向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉0. 2g，攪拌至完全溶解；⑶向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星22g，攪拌均勻；⑷向步驟⑶溶液中加入乳酸8g，攪拌至溶液澄清；(5)向步驟⑷溶液中加剩余注射用水至100g，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。實施例3一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數如下恩諾沙星 23g ；乳酸IOg ；亞硫酸氫鈉 0. 2g;注射用水 66. 8g。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取50g注射水；⑵向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉0. 2g，攪拌至完全溶解；⑶向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星23g，攪拌均勻；⑷向步驟(3)溶液中加入乳酸10g，攪拌至溶液澄清；(5)向步驟⑷溶液中加剩余注射用水至100g，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。
實施例4一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數如下恩諾沙星 24g;乳酸12g;
亞硫酸氫鈉0.4g;注射用水 63. 6g。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取50g注射水；⑵向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉0. 4g，攪拌至完全溶解；⑶向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星24g，攪拌均勻；⑷向步驟(3)溶液中加入乳酸12g，攪拌至溶液澄清；(5)向步驟⑷溶液中加剩余注射用水至100g，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。實施例5一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數如下恩諾沙星25g;乳酸15g;亞硫酸氫鈉 0.5g;注射用水59. 5g。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取50g注射用水；⑵向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉0. 5g，攪拌至完全溶解；⑶向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星25g，攪拌均勻；(4)向步驟(3)溶液中加入乳酸15g，攪拌至溶液澄清；(5)向步驟⑷溶液中加剩余注射用水至100g，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。實施例6本發明恩諾沙星注射液對豬大腸桿菌病的臨床療效試驗。(一)材料及方法I、實驗材料試驗藥物實施例5的恩諾沙星注射液，肌肉注射，每日I次，連用三日；對照藥物恩諾沙星注射液(拜有利):批號KP06H8U，含量5%，拜耳(四川)動物保健有限公司；2、試驗動物山東省濟寧市某養豬場，30頭已經確診為大腸桿菌病感染的豬，發病日齡80天。3、試驗方法將自然發病的30頭豬，分成I、II、111三組，每組10頭豬，按表I分別對實驗組豬進行肌肉注射給藥。每次用藥前測量直腸體溫，觀察并記錄臨床癥狀。觀察期為15d，并對每頭豬進行試驗前后的稱重及體況觀察。表I試驗豬分組及給藥方案表
權利要求
1.一種恩諾沙星注射液，其特征在于其組成成份及重量份數如下 恩諾沙星 21 25份； 乳酸5 15份； 亞硫酸氫鈉0. I 0. 5份； 注射用水 59. 5 73. 9份。
2.根據權利要求I所述的恩諾沙星注射液，其特征在于其組成成份及重量份數如下 恩諾沙星 21份； 乳酸9份； 亞硫酸氫鈉0.2份； 注射用水 69. 8份。
3.根據權利要求I所述的恩諾沙星注射液，其特征在于其組成成份及重量份數如下 恩諾沙星 25份； 乳酸15份； 亞硫酸氫鈉 0. 5份； 注射用水 59. 5份。
4.根據權利要求I至3任一項所述的恩諾沙星注射液，其特征在于所述恩諾沙星注射液的pH為5.0 6. 9。
5.根據權利要求I所述的恩諾沙星注射液，其特征在于所述恩諾沙星注射液的用法及用量為按照2. 5mg/kg b. w.肌肉注射，Id給藥I 2次，連續用藥2 3d。
6.一種如權利要求I至5任一項所述的恩諾沙星注射液的制備方法，其特征在于步驟如下 ⑴稱取用于溶解的注射用水； ⑵按重量份數向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉，攪拌至完全溶解； ⑶按重量份數向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星，攪拌均勻； ⑷按重量份數向步驟⑶溶液中加入乳酸，攪拌至溶液澄清； (5)向步驟(4)溶液中加剩余的注射用水至全量，過濾、滅菌，即得恩諾沙星注射液。
全文摘要
本發明涉及一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數如下恩諾沙星21～25份；乳酸5～15份；亞硫酸氫鈉0.1～0.5份；注射用水59.5～73.9份。本發明恩諾沙星注射液為弱酸性，可以與大多數酸性藥物配伍應用；恩諾沙星的濃度高，達到了21～25%，可降低單次給藥劑量，減少了對動物的刺激和傷害；而且，該注射液的pH為5.0～6.9，與機體肌肉組織pH范圍相同，刺激性小、臨床使用安全、療效確切、質量可控，療效優于現有產品，整個制備工藝簡單可行，適于現代化的規模生產。
文檔編號A61P31/04GK102772359SQ201210274300
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月2日 優先權日2012年8月2日
發明者余貴菊, 焦小軍, 王勇, 王建, 程雪嬌 申請人:挑戰(天津)動物藥業有限公司