專利名稱：：恩諾沙星微囊制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥領域，具體地是涉及恩諾沙星微囊制劑及其制備方法。技術背景恩諾沙星是一種人工合成動物專用的抗菌藥，屬第三代喹諾酮類制劑。恩諾沙星有廣譜殺菌作用，對靜止期和生長期的細菌均有效，它對多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，以及支原體有良好的殺滅作用，如綠膿桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、克雷伯氏菌、巴斯德氏菌、變形桿菌、葡萄球菌、衣原體等有效。由于恩諾沙星是作用于細菌細胞DNA螺旋酶，可以使細菌不能形成超螺旋，染色體受損，從而產生殺菌作用。因其殺菌機理與其他藥物不同，所以產生交叉耐藥性的機會很小，而且恩諾沙星的毒性極小，使用治療劑量無致畸、致突變作用，臨床使用安全。在實際生產中，恩諾沙星由于其良好的使用效果，受到廣大養殖戶的信任。目前，市場上常見的恩諾沙星制劑形式主要有片劑、可溶性粉、溶液、注射液等等。其中，注射液劑型屬于個體給藥，其缺點是不適合集約化大規模養殖的使用；其他劑型都為口服，適合個體給藥，但是，由于恩諾沙星非常苦，并有氣味，口服時，一方面會影響適口性，另一方面會對畜禽的胃有剌激，嚴重的時候引起嘔吐，甚至有些豬聞到恩諾沙星的味道就不肯進食詞料。因此，如何消除恩諾沙星的苦味和氣味，并且不影響恩諾沙星的治療效果的新劑型研究引起人們的關注，目前國內相關研究主要有如下幾種第--，通過化學反應來改變分子結構。例如鹽酸恩諾沙星、恩諾沙星鈉、乳酸恩諾沙星等，但是這種方法會造成制藥成本的上升，而且對藥物的改善作用并不明顯。第二，做成包被、微膠囊或掩味的劑型。專利號為ZL200510050039.5中國專利公開了一種包被劑型諾沙星微囊及制備方法，主要是在恩諾沙星顆粒外層用包農劑兩次包裹，另外可以再添加甜味劑，如此來掩蓋恩諾沙星的苦味。該方法生產過程粉塵較大，除工人生產環境較差外，通過對市場上產品的分析，發現大部分存在包裹不全，包被率低的缺點。申請號為200610049243.X的中國專利申請公開了一種掩味型恩諾沙星的制備方法，即將明膠與甘油混和，做成明膠一增塑劑復合溶液，再將恩諾沙星投入制成混懸液，之后將混懸液噴霧干燥，該方法過程非常復雜，操作不便。
發明內容本發明需要解決的技術問題之一是提供一種新型的恩諾沙星微囊制劑，該微囊制劑有效消除恩諾沙星的苦味與氣味，而且不影響恩諾沙星的使用效果。一種恩諾沙星微囊制劑，主要由含量為5%—60%的恩諾沙星原料和含量為40—95%的輔料制備而成，所述輔料為十二至十八碳脂肪酸、單硬酯酸甘油脂、硬酯醇、飽和甘油三酯、甘油單酯、石蠟、動物蠟、植物蠟、脂肪粉等中的一種或幾種混合。優選地，恩諾沙星原料的含量為10%—50%,相應地，輔料的含量為50—90%，更優選為恩諾沙星原料的含量10%或50%，輔料的含量為90%或50%。優選地，所述輔料為硬脂酸，脂肪粉，單硬酯酸甘油脂和石蠟中的一種或幾種。本發明另一需要解決的技術問題是提供制備上述恩諾沙星微囊制的方法。一種制備上述恩諾沙星微囊制的方法，主要包括以下步驟(一)將輔料加熱，融化，并攪拌均勻，所述輔料為十二至十八碳脂肪酸、單硬酯酸甘油脂、硬酯醇、飽和甘油三酯、甘油單酯、石蠟、動物蠟、植物蠟、脂肪粉等中的一種或幾種混合；(二)將恩諾沙星原料與融化后的輔料混合，其中，恩諾沙星原料含量為5%_60%，輔料含量為40—95%，剪切攪拌5-60分鐘，溫度控制為6512(TC;(三)將步驟(二)中攪拌后的物料保溫加熱，溫度為65。C-12(TC;(四)噴霧制粒；(五)冷卻，震蕩過篩，收集。優選地，輔料加熱融化的溫度為55°C-120°C，更優選為65-90°C;步驟(三)中的保溫加熱溫度為65°C-100°C。本發明所述恩諾沙星微囊制劑的制備方法簡單，成本低，易操作，損耗少，產品總收率高，其生產得到的恩諾沙星微囊制劑外觀呈白色或淡黃色或黃色球形顆粒，顯微鏡下觀察為半透明，粒徑大小20(Hun-85(Him，流動性好，更有利于與食物混合。由本發明提供的制備方法，結合所選用的輔料，得到的恩諾沙星微囊制劑與普通顆粒相比具有很大改進，主要有所用輔料簡單，不要另加甜味劑，安全，對畜禽無毒副作用；完全掩蓋了恩諾沙星的苦味，容易為畜禽接受，改變了恩諾沙星口服固體制劑難于應用于豬的現狀，擴大了其使用范圍；穩定性好，可在胃腸中緩慢釋放，保持藥效的持久性，使有效血藥峰濃度維持時間更長，作用更持久。圖1是本發明恩諾沙星微囊制備流程圖圖2是本發明恩諾沙星微囊顯微鏡(40倍)下示意圖。1.輔料；2.恩諾沙星原料；3.化料罐；4.配料罐；5.儲料罐；6.噴霧裝置；7.冷卻系統；8.振動篩。具體實施方式實施例一選用輔料1硬脂酸(符合《中國藥典》或《美國藥典》、《歐洲藥典》、《英國藥典》中硬脂酸(StearicAcid)的質量標準)225kg投入化料罐3，如圖1所示，加熱到80°C，不斷攪拌，待輔料1全部融化；將己融化硬酯酸從化料罐中泵入配料罐4，同時將已準確稱量的25kg恩諾沙星原料2投入配料罐4，高速乳化剪切攪拌10分鐘，其間溫度要控制在80'C;將己配好的物料導入儲料罐5，并加熱溫度至80°C-IO(TC;啟動輸料噴霧裝置6,該噴霧裝置6可為高速離心噴霧干燥機，將儲料罐5中所配物料通過噴霧冷卻(冷卻系統7)制粒；將所制成品顆粒用200um-850um震蕩篩8過篩收集。最后得到303kg成品恩諾沙星微囊制劑(10%含量)，粒徑在200nm-700nm，收率可達97%。如圖2所示，恩諾沙星微囊制劑在40倍顯微鏡下為半透明，淡黃色球形顆粒。實施例二選用輔料單硬酯酸甘油脂120kg投入化料罐，加熱到7(TC，不斷攪拌，待輔料全部融化；將已融化硬酯酸鈣單甘油脂從化料罐中泵入配料罐，同時將已準確稱量的恩諾沙星80kg投入配料罐，剪切攪拌8分鐘，其間溫度要保持在80'C;將已配好的物料導入儲料罐，并加熱溫度至80。C-10(TC;啟動輸料噴霧裝置，將儲料罐中所配物料通過噴霧冷凍設備制粒；將所制成品顆粒用20(Him-850tmi震蕩篩過篩收集。最后得到190kg成品恩諾沙星微囊制劑(40%)，粒徑在200nm-850pm，收率可達95%。實施例三選用單硬酯酸甘油脂60kg、脂肪粉60kg、石蠟20kg投入化料罐，加熱到90'C，不斷攪拌，待輔料全部融化；將已融化的輔料從化料罐中泵入配料罐，同時將已準確稱量的恩諾沙星60kg投入配料罐，剪切攪拌8分鐘，其間溫度要保持在80'C;將已配好的物料導入儲料罐，并加熱溫度至8(TC-10(TC;啟動輸料噴霧裝置，將儲料罐中所配物料通過噴霧冷凍制粒；將所制成品顆粒用200拜-850陴震蕩篩過篩收集。最后得到190kg成品恩諾沙星微囊制劑(30%)，粒徑在200nm-850|am，收率可達95%。實施例四選用輔料l脂肪粉100kg投入化料罐3，加熱到80。C，不斷攪拌，待輔料l全部融化將已融化脂肪粉從化料罐中泵入配料罐4，同時將已準確稱量的100kg恩諾沙星原料2投入配料罐4，高速乳化剪切攪拌IO分鐘，其間要使溫度保持在80'C;將已配好的物料導入儲料罐5，并加熱溫度至80。C-10(rC;啟動輸料噴霧裝置6，該噴霧裝置6可為高速離心噴霧冷卻機，將儲料罐5中所配物料通過噴霧冷卻制粒；將所制成品顆粒用200um-850um震蕩篩8過篩收集。最后得到194kg成品恩諾沙星微囊制劑(50%含量)，粒徑在200nm-850nm，收率可達97%。恩諾沙星微囊制劑在40倍顯微鏡下為半透明，黃色球形顆粒。實驗例五將實施例四中制備得到的恩諾沙星微囊給需要治療的豬喂食。經恩諾沙星微囊劑藥代動力學實驗證明恩諾沙星微囊制劑和恩諾沙星原粉在豬體內的血藥濃度測定值分別見表1和表2。兩制劑在豬體內的藥動學參數見表3和表4。表l恩諾沙星微囊制劑在豬體內的血藥濃度測定值(Ji5"ftvig/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>240.8320.5030.6651.1871.5850.6791.0510.7601.0051.0800.930.31360.4490.1530.2370.5250.8930.4080.5300.3540.3950.4000.430.20480.3880.1260.0710.2780.4720.2550.艦0.1960.2480.4160.290.13720.2110.036ND0.0760.1660.1020.1840.0630.0830.1940.110.07恥0.115NDND0.0210.0580.0410.0840.0200.0270.0910.050.04注ND表示未檢測到，低于檢測限0.02ug/ml表2恩諾沙星原粉在豬體內的血藥濃度測定值(Jf5,wg/ral)時間(h)豬號BlB2B3B4B5AlA2A3A4A500.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.000.000.10.5220.5860.4320.3710.2981.3680.2910.0150.5630.3500.480.350.251.4541.0550.8450.9852.4752.2751.7490.5821.0310.7961.320.650.52.2530,8232.4012.2582.8272.2601.9201.6601.3061.3571.910.610.752.9822.0462.4462.1813.0352.4652.4461.8771.5031.4062.240.55)3.1232.9662.6022.4192.7582.3982.6081.9181.6511.3992.380.561.53.2733.0402.5002.3282.7082.5412.4671.9421.9451.5582.430.5223.0773.6582.8052.1432.4402.3042.3071.9482.2801.5622.450.5942.5283.3672.4542.3821.9332.0391.9282.0641.9931.5442.220.5062.1902.9601.9841.6561.5661.6391.6641.4721.8631.4881.850.4582.0352.6602.1961.5681.5281.4161.2861.3711.6211.5181.720.44121.4831.9381.7141.1421.0551.0710.9581.4570.8181.2781.290.35240.5620.8240.7940.5490.3720.5160,2910.546i.3880.7480.660.31360.2000.2830.2770.2410.0820.2550.1110.3310.5190.5500.280.15480.0870.0350.2050.3870.柳0.0800.1030.2260.1050.0300.170.1472冊ND0.0140.1640.198NDND0.0170.021ND0.040.07%ND冊NDNDNDND冊ND冊—————表3恩諾沙星微囊制劑在豬體內的藥動學參數(H6'仍時間單位豬號(h)AlA2A3A4A5BlB2B3B4B5Dmg/kg10.010.010.010.010.010.010.010.010.010.010,00.00Coug/ral1.311.513.053.703.841.601.951.872.24t.902.300.86Ka/h1.070.590.250.320.230.600.500.530.460,980.550.22K/h0.030.050.080.050.040.040.030.050.050.030.040.01t,,kJh0.651.172.812.183.021,151.401.321.500.7]1.590.71t,2ih27.2913.388.8612.8515.8818.1221.1414.7215.1121.8816.923.15<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>通過以上數據表明:1、恩諾沙星微囊制劑與原粉的達峰濃度分別為1.72h和2.53h。與原粉相比，本發明微囊制劑在豬體內的濃度較低，但維持時間更長。在給藥后第72h時微囊制劑組與原粉組的血藥濃度分別為0.11叫/ml和0.04pg/ml，在給藥后第96h時微囊制劑組為0.05嗎/ml，而原粉組的血藥濃度未能測到。2、以恩諾沙星原粉做對照，恩諾沙星微囊制劑內服給藥后吸收完全，其相對生物利用度高達115.8%。以上實施例l-3制備得到的恩諾沙星微囊制劑具有上述同樣的功效，詳細數據省略。上列詳細說明是針對本發明的可行實施例的具體說明，并非用以限制本發明的專利范圍，凡未脫離本發明技藝精神所為的等效實施或變更，均應包含于本案的專利范圍中。權利要求1.一種恩諾沙星微囊制劑，其特征是，由含量為5-60％的恩諾沙星原料和含量為40-95％的輔料制備而成，所述輔料為十二至十八碳脂肪酸、單硬酯酸甘油脂、硬酯醇、飽和甘油三酯、甘油單酯、石蠟、動物蠟、植物蠟、脂肪粉中的一種或幾種。2.根據權利要求1所述的恩諾沙星微囊制劑，其特征是，所述恩諾沙星原料的含量為10%一50%，所述輔料的含量為50—90%。3.根據權利要求1所述的恩諾沙星微囊制劑，其特征是，所述恩諾沙星原料的含量為10%或50%，所述輔料的含量為90%或50%。4.根據權利要求1所述恩諾沙星微囊制劑，其特征是，所述恩諾沙星微囊制劑的粒徑為200pm-850nm，外觀呈白色或淡黃色或黃色球形顆粒。5.根據權利要求1所述恩諾沙星微囊制劑，其特征是，所述輔料為硬脂酸，脂肪粉，單硬酯酸甘油脂和石蠟中的一種或幾種。6.—種制備權利要求1或2所述恩諾沙星微囊制的方法，其特征是，主要包括以下步驟(一)將輔料加熱，融化，并攪拌均勻；(二)將恩諾沙星原料與融化后的輔料混合，剪切攪拌5-60分鐘，溫度控制在6510(TC;(三)將步驟(二)中攪拌后的物料保溫加熱，溫度為65°C-100°C;(四)物料噴霧制粒；(五)冷卻，震蕩過篩，收集即得。7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征是，步驟(一)中輔料加熱融化的溫度為55。C-120。C。8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征是，步驟(三)中的保溫加熱溫度為80。C-10(rC。全文摘要本發明公開了一種恩諾沙星微囊制劑及其制備方法，該恩諾沙星微囊制劑由含量為5％-90％的恩諾沙星原料和含量為95-10％的輔料制備而成，所述輔料為十二至十八碳脂肪酸、硬酯酸鈣單甘油脂、硬酯醇、飽和甘油三酯、甘油單酯、石蠟、動物蠟、植物蠟、脂肪粉等中的一種或幾種混合。所述恩諾沙星微囊制劑外觀呈白色或淡黃色球形顆粒，流散性能好，所用輔料安全，對畜禽無毒副作用，在胃腸中緩慢釋放，可保持藥效的持久性。文檔編號A61K31/496GK101273980SQ20081009185公開日2008年10月1日申請日期2008年3月31日優先權日2007年6月8日發明者周玉巖申請人:佛山市海納川藥業有限公司