專利名稱：一種由5種氨基酸組成的胸腺五肽的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種提高免疫力，治療肝炎、T細胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病的胸腺五肽藥物組合物。
背景技術：
胸腺分泌物的一種胸腺生成素II的有效部分。胸腺生成素II是從胸腺激素中分離出來的單一多肽化合物，由49個氨基酸組成，而其中由5個氨基酸組成的肽鏈片段，卻有著與胸腺生成素II相同的全部生理功能，所以就把這個五肽片段稱為胸腺五肽。胸腺五肽由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成。胸腺五肽的作用之一是誘導T細胞分化。它可選擇性地誘導Thy-I-的前胸腺細胞轉化為Thy-I+的T細胞。其T細胞分化作用由胞內cAMP水平升高介導。胸腺五肽的另一基本作用是對成熟外周血T細胞的特異受體結合，使胞內cAMP水平上升，從而誘發一系列胞內反應，這也是它免疫調節功能的基礎。在正常機體狀態下胸腺五肽顯現免疫刺激作用，能顯著增高脾淋巴細胞的E玫瑰花結形成率及轉化率，對免疫應答的初次或再次反應的不同階段都有增強作用，能增多IgM類型和IgG或IgA類型的抗體形成細胞。胸腺五肽還可增強巨噬細胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白細胞的酶和吞噬功能，升高循環抗體含量， 增強紅細胞免疫功能。胸腺五肽能活化CD4和CD8陽性細胞，使專一的Tc細胞壽命維持更長時間，同時也可活化Th細胞，誘導Ts細胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治療作用與它增進TC細胞活性相關。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干擾素的產生。誘導和促進T細胞分化成熟；調節T淋巴細胞亞群比例使CD4/CD8趨于正常；增強巨噬細胞吞噬功能；增強紅細胞免疫功能；提高自然殺傷細胞的活力；提高白介素-2的產生水平與受體表達水平；增強外周血單核細胞Y干擾素的產生；增強血清中SOD活性。可用于惡性腫瘤病人經放化療后，免疫功能損傷者；乙型肝炎的治療；重大外科手術及嚴重感染；自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎，紅斑狼瘡；II型糖尿病、更年期綜合征；年老體衰免疫功能低下者。然而胸腺五肽不穩定，主要是由于多肽溶液易氧化及多肽中的肽鍵易水解斷裂，由Asp參與形成的肽鍵比其它肽鍵更易斷裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽鍵，造成胸腺五肽制劑保存時間較短。本發明人研制了一種藥物質量穩定性高的胸腺五肽藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物可以制備成粉針劑或水針劑。

發明內容
本發明的目的在于提供一種可以提高免疫力，治療肝炎、T細胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病，可以制備成水針和凍干粉針的胸腺五肽藥物組合物及其制備方法。本發明提供的技術方案是
一種胸腺五肽藥物組合物水針劑，含有I 10重量份的胸腺五肽、0. 4-0. 6重量份的枸櫞酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氫二鉀、48-52重量份的葡萄糖和1000重量份的注射用水。
—種胸腺五肽藥物組合物粉針劑,含有I 10重量份的胸腺五肽、0. 4-0. 6重量份的枸櫞酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氫ニ鉀和48-52重量份的葡萄糖。本發明所述的胸腺五肽藥物組合物水針劑或粉針劑還含有0. 4-0. 6重量份的酒石酸鈉。本發明還提供了胸腺五肽藥物組合物水針劑的制備方法，包括如下步驟
(1)取0.4-0. 6重量份的枸櫞酸和I. 4-1. 6重量份的磷酸氫ニ鉀加入400重量份的注射用水中，攪拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，攪拌溶解； (2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽攪拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，攪拌均勻，加0. 15 /IOOml的針用活性炭，攪拌25分鐘，過濾脫炭，用0. 22 y m濾膜過濾除菌得濾液；
(3)將濾液按規格灌入安瓿瓶中，充氮氣，熔封，即得胸腺五肽藥物組合物。上述步驟(I)中加入葡萄糖的同時加入0. 4-0. 6重量份的酒石酸鈉。本發明同時提供了胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，包括如下步驟
(1)取0.4-0. 6重量份的枸櫞酸和I. 4-1. 6重量份的磷酸氫ニ鉀加入400重量份的注射用水中，攪拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，攪拌溶解得溶液；
(2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽攪拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，攪拌均勻，加0. 15 /IOOml的針用活性炭，攪拌25分鐘，過濾脫炭，用0. 22 y m濾膜過濾除菌得濾液；
(3)、濾液無菌分裝于西林瓶中；
(4)冷凍干燥
①預凍將步驟(3)中的西林瓶半加塞置于預先降溫至一20°C ー 25°C冷凍箱內，保持I小時，勻速降溫至一 45°C ー 40°C，保溫2小時；
②升華開啟真空裝置，控制真空度12 15Pa，第一次勻速升溫至一18°C ー 15°C，在此溫度保持3小時，第二次勻速升溫至一 10°C ー 8 °C，在此溫度保持8小吋；
③干燥4小時內勻速升溫至25°C，干燥4小時，密塞軋蓋，即得胸腺五肽藥物組合物。上述步驟(I)中加入葡萄糖的同時加入0.4-0. 6重量份的酒石酸鈉。上述步驟(4)①中的勻速降溫速度< I. 5°C /min。步驟(4)②中第一次勻速升溫速度彡I. 50C /min，第二次勻速升溫速度彡0. 6V /min。步驟(4)②中第二次勻速升溫在45分鐘內完成。步驟(4)③中勻速升溫速度< 1°C /min。本發明制備的注射用胸腺五肽和胸腺五肽注射液質量好，穩定性高，在常溫下也可以保持很高的穩定性，可保存36個月以上的時間。
具體實施例方式以下試驗進一步說明本發明
在研究過程中，我們意外發現枸櫞酸和磷酸氫ニ鉀形成的PH為6. 80左右緩沖體系對提高胸腺五肽的穩定性起到了意想不到的顯著效果，試驗結果見表I :
表I溶劑的比較
權利要求
1.一種胸腺五肽藥物組合物水針劑，含有I 10重量份的胸腺五肽、O. 4-0. 6重量份的枸櫞酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氫二鉀、48-52重量份的葡萄糖和1000重量份的注射用水。
2.一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑，含有I 10重量份的胸腺五肽、O. 4-0. 6重量份的枸櫞酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氫二鉀和48-52重量份的葡萄糖。
3.根據權利要求I或2所述的胸腺五肽藥物組合物，其特征在于還含有O.4-0. 6重量份的酒石酸鈉。
4.權利要求I所述胸腺五肽藥物組合物水針劑的制備方法，包括如下步驟 (1)取O.4-0. 6重量份的枸櫞酸和I. 4-1. 6重量份的磷酸氫二鉀加入400重量份的注射用水中，攪拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，攪拌溶解； (2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽攪拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，攪拌均勻，加O. 15 /IOOml的針用活性炭，攪拌25分鐘，過濾脫炭，用O. 22 μ m濾膜過濾除菌得濾液； (3)將濾液按規格灌入安瓿瓶中，充氮氣，熔封，即得胸腺五肽藥物組合物。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中加入葡萄糖的同時加入O.4-0. 6重量份的酒石酸鈉。
6.權利要求2所述胸腺五肽藥物組合物的制備方法，包括如下步驟 (1)取O.4-0. 6重量份的枸櫞酸和I. 4-1. 6重量份磷酸氫二鉀加入400重量份的注射用水中，攪拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，攪拌溶解得溶液； (2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽攪拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，攪拌均勻，加O. 15 /IOOml的針用活性炭，攪拌25分鐘，過濾脫炭，用O. 22 μ m濾膜過濾除菌得濾液； (3)、濾液無菌分裝于西林瓶中； (4)冷凍干燥 ①預凍將步驟(3)中的西林瓶半加塞置于預先降溫至一20°C 一 25°C冷凍箱內，保持I小時，勻速降溫至一 45°C 一 40°C，保溫2小時； ②升華開啟真空裝置，控制真空度12 15Pa，第一次勻速升溫至一18°C 一 15°C，在此溫度保持3小時，第二次勻速升溫至一 10°C 一 8°C，在此溫度保持8小時； ③干燥4小時內勻速升溫至25°C，干燥4小時，密塞軋蓋，即得胸腺五肽藥物組合物。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中加入葡萄糖的同時加入O.4-0. 6重量份的酒石酸鈉。
8.根據權利要求6或7所述的制備方法，其特征在于步驟(4)①中的勻速降溫速度≤1. 50C /min ;步驟(4)②中第一次勻速升溫速度≤1. 5°C /min，第二次勻速升溫速度≤ O. 6°C /min。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于步驟(4)②中第二次勻速升溫在45分鐘內完成。
10.根據權利要求6或7所述的制備方法，其特征在于步驟(4)③中勻速升溫速度≤1°C /min。
全文摘要
本發明涉及一種提高免疫力，治療肝炎、T細胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病的由5種氨基酸組成的胸腺五肽藥物的組合物，含有1～10重量份的由5種氨基酸組成的胸腺五肽、0.4-0.6重量份的枸櫞酸、1.4-1.6重量份的磷酸氫二鉀和48-52重量份的葡萄糖。其制法包括取枸櫞酸、磷酸氫二鉀和葡萄糖加入注射用水中溶解；然后加胸腺五肽攪拌溶解并攪拌均勻，加針用活性炭攪拌，過濾脫炭，濾膜過濾除菌得濾液；濾液分裝或冷凍干燥即得胸腺五肽藥物組合物。本發明制備的注射用胸腺五肽和胸腺五肽注射液質量好，穩定性高，在常溫下也可以保持很高的穩定性，可保存36個月以上的時間。
文檔編號A61P1/16GK102764424SQ20121029567
公開日2012年11月7日 申請日期2012年8月20日 優先權日2012年8月20日
發明者曾藝, 胡成忠 申請人:湖北濟生醫藥有限公司