專利名稱：使用瓜氨酸的治療的制作方法
使用瓜氨酸的治療本申請是申請日為2007年4月2日、發明名稱為“使用瓜氨酸的治療”的中國專利申請200780012356. 5 (國際申請號PCT/US2007/008143)的分案申請。
背景技術：
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背景技術：
本發明涉及病癥的治療或維持，其將受益于血液中精氨酸水平的增加或維持，并具有優于目前精氨酸補充給藥(supplementation)的改善的味覺特征。此外本發明通常涉及早飽的治療，并且更具體而言，涉及L-瓜氨酸的施用以促進胃平滑肌的松弛。此外，本發明通常在透析開始前或接受透析或在這兩個過程中施用所述瓜氨酸時將使用瓜氨酸與腎損傷患者中增強的創傷愈合和改善的微循環的益處聯系起來。2.背景知識早飽是在消耗足夠卡路里和/或液體之前的發脹感。消化不良是特征為慢性或復發性上腹癥狀的消化系統紊亂，包括攝取食物后早飽、不舒適、胃灼熱和/或惡心。急性或長時間的早飽或消化不良可能導致營養不良和/或脫水。某些個體，如癌癥患者、患有慢性病如人免疫缺陷病毒(HIV)的那些個體和老年人經常經受早飽和/或消化不良。因此這些個體更可能會經受卡路里或液體攝入量不足，其可能使目前的健康問題進一步復雜化。治療早飽和消化不良的已知方法通常集中在刺激個體食欲或施用低量、富含營養和卡路里的膳食補充物上。兩種方法均不能令人滿意。增加經受早飽或營養不良的個體的食欲只增加了所述個體在感覺到飽或消化不良癥狀發作后將繼續進食的可能性，經常引起強烈不適。富含營養和卡路里的膳食補充物通常不如個體的正常飲食可口，并因此更不可能以緩和早飽或消化不良引起的營養不良和/或脫水效應所必需的量進行消耗。胃部肌肉通過刺激牽張和營養物感受器提供反饋給大腦。當胃因攝入食物而膨脹時，牽張感受器在胃部肌肉中被激活，觸發迷走神經中的抑制信號，導致停止進食的要求。此類膨脹在胃底的調節反射中特別明顯。如果胃部肌肉舒張，特別是胃底的那些肌肉，飽食感會減少，其允許個體在達到飽食前消耗更多食物。因此，胃部平滑肌的舒張預防早飽，在牽張感受器激活前增加胃中存在的食物量。治療早飽的其它方法因此已集中在平滑肌的舒張上。胃部平滑肌舒張的生化機制是已知的。一氧化氮(NO)通過與蛋白質中的金屬離子或半胱氨酸中的硫原子相互作用結合到細胞蛋白質受體(例如鳥苷酸環化酶)上。NO的結合引起蛋白質的改變，其依次引起第二信使環鳥苷酸(cGMP)濃度的升高。cGMP引起平滑肌舒張，如食道下端括約肌、胃底、幽門、奧狄括約肌、腸和肛門的舒張。因此，NO的增加將導致平滑肌的增強舒張，包括胃部平滑肌，特別是胃底的平滑肌。NO的原始來源是氨基酸精氨酸。通過酶一氧化氮合酶(NOS)使精氨酸代謝成為瓜氨酸和NO。因此，通過胃部肌肉舒張治療早飽的方法可能包括精氨酸的增加消耗。然而，該方法的困難是僅部分的個體消耗的精氨酸保留可用于代謝成為NO。高達60%的攝入精氨酸進入循環前在肝臟中通過精氨酸酶代被謝掉，在所述循環中任何剩余的精氨酸可以代謝成為瓜氨酸和NO。因此，此方法將需要攝取大量富含精氨酸的膳食補充物來誘導胃部肌肉的舒張。如此大量的膳食補充物自身將引起飽食效應，抵消由后續NO產生所造成的任何舒張效應。精氨酸的備選來源是從氨基酸瓜氨酸內源產生精氨酸。該途徑貢獻了約20%的整體精氨酸產量。瓜氨酸在腸中產生且不經肝臟代謝進入循環，在腎中幾乎完全轉化成精氨酸。在此程度上，存在對于治療早飽方法的需要，其不用遭受以上缺陷。此外，在口服營養組合物中使用某些食用氨基酸，包括L-精氨酸，在堿性pH值時具有令人不快的味道。在L-精氨酸的情況下這是其堿性側鏈的直接結果。美國專利申請20020193342Hamman&Calton (2002) “Modifying undesirable tastes” 描述了使用三氯鹿糖來掩蓋游離氨基酸味道。美國專利5780039Greenberg等人(1998)描述了口服營養組合物精氨酸的改善味道和脂肪酸的膠囊化。美國專利申請20020068365 Kuhrts (2002)使用具有80% L-精氨酸和20%包衣的小包被顆粒劑。包衣提供了對苦味L-精氨酸的味道掩蓋并產生了緩釋的粉狀飲料混合物。前述方法，雖然在掩蓋味道上有些效果，但是仍然存在L-精氨酸味道的潛在問題。發明概述本發明提供在個體中治療至少一種飽食和消化不良的方法。在一個實施方案中，所述方法包括向個體施用有效量的L-瓜氨酸。本發明的第一個方面提供在個體中治療至少一種飽食和消化不良的方法，所述方法包括增加個體細胞中的一氧化氮(NO)的濃度，其中NO濃度增加導致胃部平滑肌的舒張。本發明的第二個方面提供經口施用的營養補充物，其包含有效引起個體細胞中一氧化氮(NO)濃度增加的L-瓜氨酸的量。本發明的第三方面是改善含有堿性氨基酸L-精氨酸苦味的組合物的味道。通常通過加入酸如磷酸來平衡溶液的PH，但是該額外的酸可能增加飲料穩定性的問題。然而，用L-瓜氨酸完全或部分替換L-精氨酸導致更中性pH的飲料，其不需要補充酸(例如，磷酸)來平衡pH。本發明的第四方面是使用L-瓜氨酸或L-鳥氨酸的口服補充來增加或維持血液中精氨酸水平的有效機制。精氨酸在體內具有許多功效，其包括免疫功能、創傷愈合、激素分泌、血管緊張度、胰島素敏感性和內皮功能的調節。使用瓜氨酸維持精氨酸水平將導致類似的益處涵蓋于本發明的范圍內。本發明的第五個方面是在哺乳動物，尤其是在人類中治療或預防急性或慢性疾病的有效機制，所述疾病的特征在于比正常瓜氨酸到精氨酸的轉化率低，所述有效機制包含至少一種瓜氨酸或瓜氨酸的前體，其用于所述哺乳動物的每日劑量至少是瓜氨酸到精氨酸轉化率降低的量。本發明的第六個方面是瓜氨酸對于在透析開始前或接受透析時或在兩個過程中施用時在腎臟損傷患者中增加的創傷愈合和改善的微循環的益處的用途。這至少部分通過哺乳動物減少的尿素和/或氨產生來實現。設計本發明的說明性方面來解決此處描述的問題和未討論的其它問題，其為技術人員可發現的。
詳細描述如上指出，本發明提供在個體中治療早飽和/或消化不良的方法。本發明還提供用于此類治療的產品。如此處所用，術語“治療”的各種詞性形式(“treatment”、“treating”和“treat，，)指預防性或防止性治療和治愈或疾病緩和治療，包括治療處于正在感染有疾病或疑似已感染有疾病風險中的患者，及生病或已診斷為患有疾病或醫學狀況(medical condition)的患者。術語“治療”的各種詞性形式也指維持和/或促進未患病但可能對不健康狀態如早飽或消化不良的發展敏感的個體健康。因此，“有效量”是這樣的量，其在個體中治療疾病或醫學狀況，或更普遍地向個體提供營養、生理學或醫學益處。如此處所用，哺乳動物包括但不局限于嚙齒類動物、水生哺乳動物、家畜如犬和貓、農場動物如綿羊、豬、牛和馬，以及人類。其中使用術語哺乳動物，考慮它也應用于其它動物，所述動物能夠產生哺乳動物展現出的或旨在展現出的效應。如上描述，精氨酸像大多數氨基酸一樣在進入循環系統前主要在肝臟中進行代謝。這限制了精氨酸作為一氧化氮(NO)的來源用于平滑肌舒張的用途。然而，少數氨基酸經過肝臟時很少或沒有代謝。一種此類氨基酸是L-瓜氨酸，精氨酸的前體。正如精氨酸可以轉化為瓜氨酸和NO，L-瓜氨酸在線粒體中可以轉化為精氨酸。大多數循環的L-瓜氨酸在包含高度代謝活性組織的腎臟中進行轉化。如此，血流中循環的L-瓜氨酸首先轉化為精氨酸，然后在細胞中轉化為瓜氨酸和NO。值得注意的是，L-瓜氨酸到精氨酸的轉化持續發生，只要L-瓜氨酸在血流中循環。因此，循環的L-瓜氨酸使在一段時間內維持精氨酸的升高濃度成為可能，其依次使得維持細胞中NO的穩定釋放成為可能，這引起胃部肌肉的舒張和早飽的減緩或避免。至少某些情況的消化不良與消化系統平滑肌，尤其是胃部平滑肌的收縮相關。因此，L-瓜氨酸的施用也可用于治療消化不良。根據本發明，可以通過本領域具有普通技能的技術人員了解的任何方法向個體施用有效量的L-瓜氨酸。在一個實施方案中,在經口施用的營養補充物中向個體施用有效量的L-瓜氨酸。根據本發明的補充物可以進一步包含對個體提供營養、生理學或醫學益處的任何數量的成分。此類成分包括，例如蛋白質、可溶和/或不可溶的纖維、脂肪酸、維生素、礦物質、糖類和/或其它碳水化合物、調味劑，以及藥物或其它治療劑。在口服營養組合物中使用某些膳食氨基酸，包括L-精氨酸在堿性pH時具有令人不快的味道。在L-精氨酸的情況下是其堿性側鏈的直接結果。為了改善口服組合物的味道，通過加入酸(低pH)中和組合物的高/堿性pH。較高的酸度通過減少與堿性氨基酸(例如，L-精氨酸)相關的苦味也改善這些組合物的味道。當在營養組合物中使用酸時會產生額外的問題。例如，經常使用磷酸，但導致組合物的磷含量升高。氨基酸L-瓜氨酸是L-精氨酸的前體。結果，我們提出在營養組合物中L-瓜氨酸可以代替L-精氨酸。不像精氨酸，瓜氨酸通過從飲食中吸收或從頭在腸中產生進入血流后不經肝臟進行代謝。瓜氨酸經尿素循環的部分通過線粒體酶促轉化為精氨酸。因為瓜氨酸的使用消除了對使用酸中和pH并且抵消由堿性氨基酸L-精氨酸引起的苦味的需要，因此將膳食脂肪包括進營養組合物中變得更容易。將膳食脂肪加入到具有非常高或低PH的組合物中是個重大挑戰。結果，提出瓜氨酸是膳食組合物中對精氨酸的可行的備選，因為它增加了制劑中的選擇。結果，使用瓜氨酸的益處包括酸的減少和將膳食脂類摻進組合物中改善組合物營養價值的能力。向具有非常高或低pH的組合物中加入膳食脂肪是個重大挑戰。含L-精氨酸的液體營養組合物需要包含酸來抵消由L-精氨酸的堿性pH產生的苦味。用L-瓜氨酸完全或部分地代替L-精氨酸分別消除或減少了組合物中對大量酸的需要。本發明的另一方面是適合于在哺乳動物，尤其是在人類中治療或預防急性或慢性疾病的組合物，所述疾病的特征在于比正常瓜氨酸到精氨酸的轉化率低，所述組合物其包含至少一種瓜氨酸或瓜氨酸的前體，其用于所述哺乳動物的每日劑量至少是瓜氨酸向精氨酸轉化率降低的量。精氨酸缺乏可以在外科手術或其它創傷的數小時內發生，作為對施加在身體上的創傷的生理改變的結果。缺乏也可以在膿毒癥過程中發生。精氨酸缺乏至少部分是由精氨酸酶酶活性增加從而精氨酸活性增加引起。瓜氨酸可以以口服和腸內產品經胃腸道給出。瓜氨酸內源是腸內谷氨酰胺的代謝產物，作為尿素循環的部分從鳥氨酸產生，并通過體內分布的一氧化氮合酶形成。精氨酸主要在腎臟中經由通過精氨琥珀酸合酶(EC6. 3. 4. 5)和精氨琥珀酸裂合酶(EC4. 3. 2. I)的瓜氨酸代謝，從瓜氨酸產生。已認為膿毒癥患者精氨酸缺乏(從瓜氨酸產生精氨酸減少的結果)并且還飲食攝取也不足。這已經導致使用富含精氨酸的腸配方。精氨酸是已知血管舒張劑一氧化氮的前體。因為預期的血流動力學不穩定性及蛋白質的亞硝基化，已經認為由于輸注精氨酸而增強的一氧化氮產生是有害的。因此，在嚴重膿毒癥患者中長時間持續靜脈精氨酸的補充(作為單一組分)過程中研究這些效應。實施例I :方法按照安慰劑對照的雙盲研究設計，將嚴重膿毒癥/膿毒性休克(〈48小時；APACHE II分值介于18-41)的I⑶患者隨機分至經靜脈72小時L-精氨酸_HC1( I. 2 μ mol/kg. min,n=9)或等能的L-丙氨酸(安慰劑；n=9)處理組中。研究起始在O. 08-0. 9g/kg. min范圍內用去甲腎上腺素處理所有患者。整個方案中以2小時間隔記錄血液動力學。在基線并以24小時間隔對血液取樣并分析血漿硝化酪氨酸水平。使用重復測量ANOVA ;數據為平均值土 SEM。結果用精氨酸或安慰劑處理的患者之間血漿硝化酪氨酸無差別(對于比較，正常值為約InM)。兩組間未觀測到全身血壓和去甲腎上腺素劑量的顯著差異。
權利要求
1.包含L-瓜氨酸或L-鳥氨酸、L-瓜氨酸或L-鳥氨酸的前體或鹽，或其組合的組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或調節哺乳動物中的免疫功能、創傷愈合、激素分泌、血管緊張度、胰島素敏感性和內皮功能。
2.根據權利要求I的用途，其中所述哺乳動物是人。
3.根據權利要求I的用途，其中所述L-瓜氨酸或L-鳥氨酸、L-瓜氨酸或L-鳥氨酸的前體或鹽，或其組合調節胰島素敏感性。
4.權利要求I的用途，其中至少部分量的L-瓜氨酸或L-鳥氨酸、L-瓜氨酸或L-鳥氨酸的前體或鹽，或其組合被代謝形成精氨酸。
5.根據權利要求I的用途，其中所述哺乳動物是腎臟損傷的。
6.根據權利要求5的用途，其中在透析開始前或接受透析時，或透析開始前和接受透析時向哺乳動物施用所述藥物。
7.根據權利要求6的用途，其中由所述哺乳動物產生的氨或尿素或者氨和尿素的量減少。
8.根據權利要求6的用途，其中對腎臟的壓力降低。
9.根據權利要求I的用途，其中所述藥物為經口施用的營養補充物的形式。
10.根據權利要求9的用途，其中所述組合物還包括以下中的至少一種蛋白質、可溶纖維、不可溶纖維、脂肪酸、維生素、礦物質、碳水化合物、調味劑、藥物和治療劑。
11.根據權利要求10的用途，其中所述碳水化合物包含至少一種糖。
全文摘要
本發明提供用于治療或維持狀況的方法和制劑，所述狀況將受益于在血液中增加或維持精氨酸的水平，并具有優于目前精氨酸補充(supplementation)的改善的味道特征。此外，血液中精氨酸水平的這種維持在精氨酸到瓜氨酸產生速率受損的急性和慢性疾病中將是有益的。此外本發明提供在個體中治療飽食和消化不良至少一種的方法。在一個實施方案中，本方法包括向個體施用有效量的L-瓜氨酸。
文檔編號A61K31/198GK102935231SQ20121033248
公開日2013年2月20日 申請日期2007年4月2日 優先權日2006年4月4日
發明者N·E·多伊茨, N·A·格林博格, K·M·卡斯帕, C·夸默, Y·C·路伊金 申請人:雀巢產品技術援助有限公司