專利名稱：西地那非大黃酸鹽藥物顆粒的制備及該顆粒吸入式氣霧劑的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療男性性功能障礙的西地那非大黃酸鹽藥物顆粒的制備及其相應(yīng)制劑的制備方法。尤其是提供了一種所述鹽類顆粒的制備方法以及一種吸入氣霧劑的制備。
背景技術(shù)：
西地那非的檸檬酸鹽類又稱“萬(wàn)艾可或偉哥”，1997年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療性功能障礙以來(lái)，已經(jīng)成為成千上萬(wàn)男性男性性功能勃起障礙(ED)患者的幸福知音。陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過(guò)程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮的釋放。NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平增高，使海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液充盈。藥效學(xué)西地那非對(duì)陰莖勃起反應(yīng)的作用西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶5抑制劑，PDE5在陰莖海綿體中高度表達(dá)，而在其它組織中，表達(dá)低下。西地那非通過(guò)選擇性抑制TOE5，增強(qiáng)一氧化氮一 cGMP途徑，升高cGMP水平而導(dǎo)致陰莖海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對(duì)性刺激產(chǎn)生自然的勃起反應(yīng)。勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。近些年來(lái)關(guān)于西地那非單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥在擴(kuò)大適應(yīng)癥的發(fā)現(xiàn)，引發(fā)了制藥界和醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。比如研究發(fā)現(xiàn)，西地那非可有效緩解時(shí)差癥、降低肺高壓、改善女性更年期綜合征等。但是，西地那非常見(jiàn)的不良反應(yīng)有如頭暈、鼻塞、消化不良以及一過(guò)性的視覺(jué)異常，如藍(lán)/綠顏色辨別異常、光感增強(qiáng)或視物模糊，給部分患者帶來(lái)一定的困擾。另外，西地那非比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)還包括臥位血壓下降和心輸出量下降，服用西地那非后進(jìn)行性行為，發(fā)生心臟異常的幾率增加，這包括心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，并有可能造成心源性猝死。臨床數(shù)據(jù)表明，西地那非的絕對(duì)生物利用度只有40%，西地那非的水溶性差是一個(gè)主要原因有關(guān)。另外，西地那非的代謝是經(jīng)肝臟代謝，因此過(guò)量的西地那非會(huì)增加肝臟的負(fù)擔(dān)。針對(duì)這些問(wèn)題，本發(fā)明合成了一種西地那非與大黃酸鹽形成的鹽類化合物。通過(guò)藥物顆粒的納米化、劑型的合理設(shè)計(jì)，有望得到生物利用度增加、藥量減少、副作用減輕、代謝更快、藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的藥物。本發(fā)明所述成鹽的酸性物質(zhì)采用的是大黃酸，大黃酸的代謝途徑主要是腎臟，所以大黃酸根離子的存在并不增加肝臟的負(fù)擔(dān)。因?yàn)榇簏S酸有較強(qiáng)的抗腫瘤、抗菌、利尿、瀉下、免疫抑制、抗炎等作用，本發(fā)明所提供的西地那非大黃酸鹽，在生物學(xué)上有更多的適應(yīng)癥的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種未見(jiàn)報(bào)道的西地那非堿與大黃酸形成的鹽為活性成分所制得的藥物顆粒，其含有活性成分的藥物顆粒，具有良好的分散性能和穩(wěn)定性，可顯著提高病灶部位藥物的沉積量，從而提升藥物的轉(zhuǎn)遞效率。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，通過(guò)超臨界流體結(jié)晶技術(shù)成功制得了含有西地那非堿與大黃酸形成的鹽的藥物顆粒制備吸入式氣霧劑，提高了藥物的吸收效率。
一種西地那非大黃酸鹽類化合物的藥物顆粒的制備方法，包括下列步驟I) I-[4-乙氧基-3-[5-(6，7_ 二氫-I-甲基 _7_ 氧代 _3_ 丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與1，8_ 二羥基-3-羧基蒽醌形成的鹽類化合物作為活性成分，以及非活性成分環(huán)糊精、多糖類、聚乳酸類的一種或多種溶解有機(jī)溶劑中得到溶液；所述的有機(jī)溶劑可溶于超臨界狀態(tài)的液體；2)將I)步所得的溶液與處于超臨界狀態(tài)的流體接觸，以超臨界狀態(tài)的流體提取所述的有機(jī)溶劑，活性成分、非活性成分先后沉積析出，非活性成分沉積于活性成分表面，從而形成包覆但不聚集的的固體顆料；所述超臨界流體狀態(tài)下的固體顆粒形成工藝條件，超臨界流體為二氧化碳超臨界流體的壓力在IOMPa與50MPa之間，溫度在30° C與70° C之間；超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和300mL/min之間；所述溶液通過(guò)高壓爸泵入的速率在O. 5mL/min和10mL/min之間。3)實(shí)行氣固分離，排出所述有超臨界流體以及有機(jī)溶劑，得到所需的藥物顆粒；
所述的溶液中加入助溶劑。可以是甲醇、水、丙酮、DMF、乙二醇的一種或多種。所述的有機(jī)溶劑通常為或不僅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亞砜、DMF、異丙醇其中一種或兩種以上。優(yōu)選乙醇。所述環(huán)糊精為α、β、Y -環(huán)糊精、由3-6個(gè)乙氧基鏈改性的環(huán)糊精衍生物的一種或幾種的混合物；所述的聚乳酸為D，L-聚乳酸、D, L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它們的衍生物；所述的多糖為幾丁質(zhì)、幾丁質(zhì)寡糖、殼聚糖或其衍生物中的一種或幾種的混合物。由上述方法所制得的藥物顆粒用于制備西地那非大黃酸鹽氣霧劑的制備方法，包括以下步驟將所述的藥物顆粒與拋射劑或包含拋射劑、助溶劑、增稠劑的多種組分構(gòu)成的混合物混合，任選地加入或不加入賦形劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑中的一種或幾種，制得吸入式氣霧劑。所述的拋射劑包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、HFA134a (四氟乙烷)、HFA227 (七氟丙烷)、正丁烷、異丁烷、二甲醚、氮?dú)庵幸环N或兩種以上混合物。所述拋射劑為HFA134a (四氟乙烷)和/或HFA227 (七氟丙烷)時(shí)，將制備好的所述的藥物顆粒與直接與所述拋射劑混合制備得到吸入式復(fù)方氣霧劑。從而不需要再加入表面活性劑；以及不含有極性高于拋射劑極性的助溶劑。本發(fā)明通過(guò)西地那非大黃酸鹽在超臨界流體狀態(tài)下制造出藥物顆粒，通過(guò)其活性成分外覆由一層通過(guò)超臨界流體工藝沉積的非活性成分的包覆。藥物顆粒較小，且不會(huì)形成聚集，具有良好的分散性能和穩(wěn)定性，形成的納米顆?？梢灾瞥啥课霘忪F劑、粉霧劑以及其他生理學(xué)上可以接受的其他制劑類型。在給藥時(shí)不聚集，可以可選的實(shí)現(xiàn)活性成分的延遲釋放。這些藥物除了適合用于治療男性性功能障礙之外，還將可能提供更多的適應(yīng)癥的治療選擇。本發(fā)明提供的西地那非的新的鹽類化合物的生成，是通過(guò)1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-I-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲基哌嗪與I，8-二羥基-3-羧基蒽醌按照1/0.8 1/3摩爾比例在一定的溶劑中作用生成鹽類，得到的產(chǎn)物經(jīng)進(jìn)一步純化或不純化，得到純度大于99. 8%以上的西地那非大黃酸鹽。
所述的鹽類化合物的另外一種制備方法，I-[4-乙氧基_3-[5-(6，7_ 二氫_1_甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與1，8-二羥基-3-羧基蒽醌(按照1/1摩爾比例)混合溶在有機(jī)溶劑中，形成的有機(jī)溶液和超臨界流體接觸后析出固體顆粒；所述超臨界流體狀態(tài)下的固體顆粒形成工藝條件超臨界流體優(yōu)選二氧化碳超臨界流體的壓力在5MPa與50MPa之間，優(yōu)選15MPa，溫度在30° C與70° C之間，優(yōu)選37。C ;超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和300mL/min之間,優(yōu)選120mL/min ;所述溶液通過(guò)高壓爸泵入的速率在O. 5mL/min和10mL/min之間,優(yōu)選I. 2mL/min。溶質(zhì)的固體微粒形成并被回收到袋式過(guò)濾器中；含有超臨界流體和有機(jī)溶劑混合物的流體被過(guò)濾，減壓接著被分離，收集所述的鹽類的固體顆粒，純度大于99. 5%。該方法是通過(guò)溶解有I-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-I-甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪和1，8_ 二羥基-3-羧基蒽醌(按照1/1摩爾比例混合)的有機(jī)溶劑和超臨界流體，通過(guò)高壓泵輸送到霧化罐中，經(jīng)過(guò)噴嘴、形成超細(xì)微粒。溶質(zhì)的固體微粒形成并被回收到袋式過(guò)濾器中。含有超臨界流體和有機(jī)溶劑混合物的流體被過(guò)濾，減壓接著被分離，收集所述的鹽類的固體顆粒，純度大于99. 5%。
因?yàn)槲鞯啬欠呛痛簏S酸單體的水溶性都很小，對(duì)各個(gè)化合物在人體的生物利用度產(chǎn)生很大影響。為改善生物利用度，能夠制備理想藥物顆粒的技術(shù)就顯得非常關(guān)鍵。西地那非大黃酸鹽類的水溶性也很低，本發(fā)明通過(guò)超臨界流體結(jié)晶技術(shù)，制備的藥物顆粒。這些顆粒由含有活性物質(zhì)即西地那非大黃酸鹽的核心組成，其外層包覆有通過(guò)超臨界流體工藝沉積的包衣劑。這些藥物顆粒在給藥時(shí)不會(huì)聚集，因?yàn)椴捎玫陌聞┦蔷哂锌鼐忈尮δ艿囊恍┎牧先缇廴樗?、環(huán)糊精等，可以可選的實(shí)現(xiàn)活性成分的延遲釋放。本發(fā)明特別提供一種定量吸入式氣霧劑的制備方法，因?yàn)橐恍┛鼐忈尮δ懿牧系氖褂?，氣霧劑的緩慢釋放可以延長(zhǎng)所給藥的藥在肺部表面和腺泡內(nèi)的時(shí)間，降低藥用品進(jìn)入血液的速率。因而通過(guò)減少給藥頻率，提高了患者的耐受性。藥物顆粒外覆的環(huán)糊精類、聚乳酸類、多糖類中的一種或多種形成的膜層，使得藥物顆粒抵達(dá)肺部進(jìn)入肺泡粘膜表面的粘液中，具有很好的分散性和穩(wěn)定性，顆粒不聚集。所述的西地那非大黃酸鹽類的制劑形式可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服劑、注射液、貼劑或凝膠劑、崩塌片、氣霧劑等生理學(xué)上可以認(rèn)可的制劑形式。藥物顆粒的生成采用上述超臨界流體工藝達(dá)到顆粒的直徑大小在幾個(gè)微米之間。因?yàn)橹屏Ｊ遣捎贸R界流體結(jié)晶技術(shù)完成，顆粒中殘留的溶劑非常少，達(dá)到國(guó)家藥監(jiān)局的要求。根據(jù)本發(fā)明的西地那非大黃酸鹽形成的藥物顆粒由含有所述的鹽作為活性物質(zhì)的核心組成，其上包覆有通過(guò)超臨界流體工藝沉積的包衣劑。顆粒平均直徑在O. 5 μ m與
5μ m之間。在超臨界流體工藝條件下，所述鹽的沉積比包衣劑快，試驗(yàn)中粒子表面積的包覆程度在70% 85%之間，這樣保證了藥物的活性物質(zhì)完整被包衣劑外覆。將制備好的藥物顆粒與拋射劑或包含拋射劑、助溶劑、增稠劑多種組分構(gòu)成的混合物混合，任選地與一種或多種其他的賦形劑、潤(rùn)滑劑或抗氧化劑組合使用，制得所述的定量吸入氣霧劑。也可以采用西地那非其他制劑形式的輔料成分和配方，制備所述的西地那非大黃酸鹽類的制劑形式可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服劑、注射液、貼劑或凝膠劑、崩塌片等生理學(xué)上可以認(rèn)可的制劑形式。
具體實(shí)施例方式通過(guò)以下實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于以下實(shí)例。氣霧劑在肺部的傳遞效率通過(guò)雙級(jí)液體碰撞取樣器作為肺部模型來(lái)檢測(cè)；所述復(fù)方氣霧劑的藥物顆粒是通過(guò)經(jīng)過(guò)改裝的高壓釜系統(tǒng)在超臨界流體狀態(tài)下的結(jié)晶得到。實(shí)施例I.將1-[4-乙氧基_3-[5-(6，7_ 二氫-I-甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4，3d]卩密唳)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪4. 7g (O. Olmol)與1,8- 二輕基_3_羧基蒽醌3. 4g(O. 012mol)溶在40mL甲醇中，加熱回流2_7小時(shí)，蒸出甲醇同時(shí)補(bǔ)加異丙醇和庚烷混合物(90/10) 30mL,甲醇蒸除時(shí)停止加熱，冷卻到室溫，過(guò)濾、用3X IOmL異丙醇和庚烷混合物(90/10)，抽濾、真空干燥至恒重。得到6. 86g固體物質(zhì)。液相色譜測(cè)定純度>99. 8%。實(shí)施例2. I-[4-乙氧基-3-[5-(6, 7_ 二氫-I-甲基 _7_ 氧代 _3_ 丙基-IH-吡唑并[4，3d]11密唳)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪50mg與1，8- 二輕基-3-羧基蒽醌28. 8mg混合溶在400mL乙醇和DMF (90/10)組成的溶劑攪拌下升溫到50-70° C2-3小時(shí)，形成的有機(jī)溶液和超臨界流體CO2分別被高壓泵輸送到霧化罐中，速度分別為lmL/min和250mL/min，經(jīng)過(guò)噴嘴形成細(xì)小液滴。超臨界流體作為溶質(zhì)的反溶劑，降低溶質(zhì)的溶解度使其析出并形成超細(xì)微粒。溶質(zhì)的固體微粒形成并被回收到袋式過(guò)濾器中。含有超臨界流體和有機(jī)溶劑混合物的流體被過(guò)濾，減壓接著被分離，收集所述的鹽類的固體顆粒，重量約30mg，純度大于99. 5%。實(shí)施例3.實(shí)例I中得到的固體O. 8g，Y -環(huán)糊精I(xiàn). 0g，聚乳酸-乙二醇共聚物2. 0g，溶解于
4.OL DMF和乙醇的溶劑(20/80)。將配置好的溶液放入IOL的高壓釜A中；鋼瓶中CO2經(jīng)制冷系統(tǒng)液化后，由高壓注射泵加壓，再由管路中的恒溫水浴升溫后，泵入體積為I. OL的高壓釜B中，待高壓釜內(nèi)達(dá)到要求的壓力，維持二氧化碳泵入速度，約為10g/min，開(kāi)啟放氣閥以一定速度放氣，并調(diào)節(jié)高壓釜外干燥箱和管路水浴溫度，以維持高壓釜內(nèi)壓力(15MPa)、溫度(30° C)恒定。到達(dá)試驗(yàn)所需溫度后，高壓釜A內(nèi)的溶液通過(guò)高效色譜泵，而高壓釜B內(nèi)的超臨界二氧化碳通過(guò)高壓釜C內(nèi)的頂部?jī)赏S相對(duì)噴嘴同時(shí)泵入，速率分別為ImL/min和250mL/min。同軸噴嘴產(chǎn)生的超臨界二氧化碳流體，將有機(jī)溶液充分霧化。超臨界流體的抗溶劑作用使活性分子、包衣劑環(huán)糊精/聚乳酸-乙二醇聚合物先后沉積析出，形成包結(jié)但不聚集的固體顆粒。結(jié)束泵樣后，維持壓力和溫度，繼續(xù)通入二氧化碳淋洗30分鐘，緩慢解壓，降為常壓后，收集樣品得到約I. 22g。溶劑殘留測(cè)試表明溶劑殘余量33ppm，符合藥品規(guī)定最大值600ppm的要求?；钚猿煞峙c包衣劑的質(zhì)量比為27/73。實(shí)施例4.實(shí)例I中得到的固體I. 3g，Y-環(huán)糊精2. 0g，殼聚糖2. 0g，溶解于4. OL DMF和乙醇的溶劑(20/80)。將配置好的溶液放入10L的高壓釜A中；鋼瓶中CO2經(jīng)制冷系統(tǒng)液化后，由高壓注射泵加壓，再由管路中的恒溫水浴升溫后，泵入體積為I. OL的高壓釜B中，待高壓釜內(nèi)達(dá)到要求的壓力，維持二氧化碳泵入速度，約為10g/min，開(kāi)啟放氣閥以一定速度放氣，并調(diào)節(jié)高壓釜外干燥箱和管路水浴溫度，以維持高壓釜內(nèi)壓力(15MPa)、溫度(30° C)恒定。到達(dá)試驗(yàn)所需溫度后，高壓釜A內(nèi)的溶液通過(guò)高效色譜泵，而高壓釜B內(nèi)的超臨界二氧化碳通過(guò)高壓釜C內(nèi)的頂部?jī)赏S相對(duì)噴嘴同時(shí)泵入，速率分別為0. 8mL/min和220mL/min。同軸噴嘴產(chǎn)生的超臨界二氧化碳流體，將有機(jī)溶液充分霧化。超臨界流體的抗溶劑作用使活性分子、包衣劑環(huán)糊精/聚乳酸-乙二醇聚合物先后沉積析出，形成包結(jié)但不聚集的固體顆粒。結(jié)束泵樣后，維持壓力和溫度，繼續(xù)通入二氧化碳淋洗30分鐘，緩慢解壓，降為常壓后，收集樣品得到約I. 5g。溶劑殘留測(cè)試表明溶劑殘余量33ppm,符合藥品規(guī)定最大值600ppm的要求。活性成分與包衣劑的質(zhì)量比為20/80。實(shí)施例5.通過(guò)上述方法制的復(fù)方組合物的藥物顆粒，用于制備定量吸入氣霧劑。氣霧劑中可能含有其他附加劑如表面活性劑、增溶劑等。具體實(shí)施舉例如下將上述實(shí)例3中得到的藥物顆粒I. 22g灌裝，封接計(jì)量閥門(mén)系統(tǒng)，壓入混合拋射劑(丙烷/ 二氯二氟甲烷=1/1)即制得定量吸入氣霧劑。經(jīng)肺部沉積效率檢測(cè)，該氣霧劑的微顆粒比例高達(dá)82%。制的氣霧劑每罐10掀，每掀含西地那非大黃酸鹽類30mg。
實(shí)施例6.通過(guò)上述方法制的復(fù)方組合物的藥物顆粒，用于制備定量吸入氣霧劑。氣霧劑中可能含有其他附加劑如表面活性劑、增溶劑等。具體實(shí)施舉例如下將上述實(shí)例3中得到的藥物顆粒I. 22g灌裝，封接計(jì)量閥門(mén)系統(tǒng)，壓入混合拋射劑(丙烷/ 二氯二氟甲烷=1/1)即制得定量吸入氣霧劑。經(jīng)肺部沉積效率檢測(cè)，該氣霧劑的微顆粒比例高達(dá)82%。制的氣霧劑每罐10掀，每掀含西地那非大黃酸鹽類30mg。實(shí)施例7.將上述實(shí)例2中得到的藥物顆粒I. 5g灌裝，封接計(jì)量閥門(mén)系統(tǒng)，壓入拋射劑HFA134a (四氟乙烷)約12克，即制得定量吸入氣霧劑。經(jīng)肺部沉積效率檢測(cè)，該氣霧劑的微顆粒比例高達(dá)80%。制的氣霧劑每罐10掀，每掀含西地那非大黃酸鹽類30mg。
權(quán)利要求
1.一種西地那非大黃酸鹽類化合物的藥物顆粒的制備方法，其特征在于包括下列步驟 I )1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-I-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與1，8_ 二羥基-3-羧基蒽醌形成的鹽類化合物作為活性成分，以及非活性成分環(huán)糊精、多糖、聚乳酸的一種或多種溶解有機(jī)溶劑中得到溶液；所述的有機(jī)溶劑可溶于超臨界狀態(tài)的液體； 2)使所述的溶液與處于超臨界狀態(tài)的流體接觸，以超臨界狀態(tài)的流體提取所述的有機(jī)溶劑，活性成分、非活性成分先后沉積析出，非活性組分沉積于活性成分表面，從而形成包覆但不聚集的的固體顆料；所述超臨界流體狀態(tài)下的固體顆粒形成工藝條件為超臨界流體二氧化碳超臨界流體的壓力在IOMPa與50MPa之間，溫度在30° C與70° C之間；超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和300mL/min之間；所述溶液通過(guò)高壓釜泵入的速率在O.5mT ,/mi η 和 10mT ,/mi η 之間； 3)實(shí)行氣固分離，排出所述有超臨界流體以及有機(jī)溶劑，得到所需的藥物顆粒.。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述的活性成分是由1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-I-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲基哌嗪與I，8- 二羥基-3-羧基蒽醌按摩爾比1/0. 8 1/3反應(yīng)得到。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述I)所得的溶液中加入助溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑通常為或不僅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亞砜、DMF、異丙醇其中一種或兩種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述環(huán)糊精為α、β、Y-環(huán)糊精、由3-6個(gè)乙氧基鏈改性的環(huán)糊精衍生物的一種或幾種的混合物； 所述的聚乳酸為D，L-聚乳酸、D, L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它們的衍生物； 所述的多糖為幾丁質(zhì)、幾丁質(zhì)寡糖、殼聚糖或其衍生物中的一種或幾種的混合物。
6.由權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)方法所制得的藥物顆粒用于制備西地那非大黃酸鹽吸入式氣霧劑的制備方法，包括以下將所述的藥物顆粒與拋射劑，或是與包含拋射劑、助溶劑和增稠劑的在內(nèi)的組分構(gòu)成的混合物混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氣霧劑的制備方法，任選地加入賦形劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑中的一種或幾種制得。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的拋射劑包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、正丁烷、異丁烷、二甲醚、氮?dú)庵幸环N或兩種以上混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述拋射劑為四氟乙烷和/或七氟丙烷時(shí)，將制備好的所述的藥物顆粒直接與所述拋射劑混合制備得到。
10.一種西地那非大黃酸鹽類化合物的藥物顆粒制備方法，其特征在于1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-I-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲基哌嗪與I，8- 二羥基-3-羧基蒽醌混合溶在有機(jī)溶劑中，形成的有機(jī)溶液和超臨界流體接觸后析出固體顆粒；所述超臨界流體狀態(tài)下的固體顆粒形成工藝條件超臨界流體二氧化碳超臨界流體的壓力在5MPa與50MPa之間，溫度在30° C與70° C之間，;超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和300mL/min之間；所述溶液通過(guò)高壓釜泵入的速率在O. 5mL/min和10mL/min之間；溶質(zhì)的固體顆粒形成并被回收到袋式過(guò)濾器中；含有超臨界流體和有機(jī) 溶劑混合物的流體被過(guò)濾，減壓接著被分離，收集的固體顆粒。
全文摘要
本發(fā)明提供了西地那非大黃酸鹽的藥物顆粒制備及該顆粒的吸入式氣霧劑的制備。西地那非與大黃酸作用形成酸鹽，所述酸鹽與環(huán)糊精、多糖類、聚乳酸類中的一種或多種通過(guò)超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備得到形成大小可控的藥物顆粒，所制得的藥物顆粒粒徑可在0.5μm與5μm之間。這種藥物顆?？梢灾瞥啥课霘忪F劑、粉霧劑以及其他生理學(xué)上可以接受的其他制劑類型。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102871968SQ20121034707
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月18日
發(fā)明者劉曉忠 申請(qǐng)人:劉曉忠