專利名稱：包含葡萄糖的組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術領域，涉及ー種呈粉末狀的組合物，該組合物中包含葡萄糖以及Na離子和K離子的鹽。
背景技術：
ロ服用的補充體液中鹽份的藥物是世界衛生組織推薦治療急性腹瀉脫水的藥物，這些藥物處方組成合理，價廉易得，方便高效，其糾正脫水的速度優于靜脈滴注。用于治療小兒消化不良和秋季腹瀉引起的輕度及中度脫水。已經發現ー種有效的可用于補充體液中鹽份的配方，該配方包含作為活性成分的葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀、和枸櫞酸鈉，并且該配方中可以不加其它物料而直接制備成制劑，例如顆粒劑、散劑等。從制藥エ藝的可操控性、生產成本，以及臨床應用的順應性講，對于該 配方而言，散劑都有許多比顆粒劑更好的優點。例如散劑可以經粉碎、混合后直接分裝到單劑量包裝藥袋中；而顆粒劑需要經粉碎、混合后，加含水粘合劑制成顆粒、干燥，然后再分裝到單劑量包裝藥袋中。相對于散劑而言顆粒劑的制備エ藝周期大大延長，而且由于需要有干燥過程，需要消耗大量的能源。另外，散劑由于其顆粒比顆粒更小，加入到水中后溶解更快，因此更有利于臨床使用。然而在散劑制備過程中，以及在成品貯藏期間，可能會遇到各種問題，例如制備過程中出現結塊成團、抱團成球等現象，會影響藥品分裝；在貯藏期間結塊成團則可能影響藥物使用時的溶解。因此本領域技術人員需要有新的方法來制備新的具有上述配方的藥物。

發明內容
本發明人出人意料地發現，包含作為活性成分的葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀、和枸櫞酸鈉的散剤，當該散劑具有特定性能例如水分含量時顯示出了令人期待的效果。本發明因此而得以完成。為此，本發明第一方面提供了可以稱之為散劑的呈細顆?；蛘叻勰畹慕M合物，在該組合物中，包含氯化鉀、氯化鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖。根據本發明第一方面的組合物，其中包含I重量份的氯化鉀、I. 3 2. 5重量份的氯化鈉、I. 5 2. 5重量份的枸櫞酸鈉、和6 15重量份的葡萄糖。根據本發明第一方面的組合物，其中包含I重量份的氯化鉀、I. 5 2. 4重量份的氯化鈉、I. 6 2. 2重量份的枸櫞酸鈉、和
7 14重量份的葡萄糖。根據本發明第一方面的組合物，其中包含I重量份的氯化鉀、I. 56 I. 91重量份的氯化鈉、I. 74 2. 13重量份的枸櫞酸鈉、和8 10重量份的葡萄糖。根據本發明第一方面的組合物，其中包含I重量份的氯化鉀、
I. 65 I. 82重量份的氯化鈉、I. 84 2. 03重量份的枸櫞酸鈉、和8. 55 9. 45重量份的葡萄糖。根據本發明第一方面的組合物，其中包含I重量份的氯化鉀、約I. 73重量份的氯化鈉、約I. 93重量份的枸櫞酸鈉、和約9重量份的葡萄糖。根據本發明第一方面的組合物，其中包含I重量份的氯化鉀、2. I 2. 57重量份的氯化鈉、I. 74 2. 13重量份的枸櫞酸鈉、和12 14. 67重量份的葡萄糖。根據本發明第一方面的組合物，其中包含I重量份的氯化鉀、2. 22 2. 45重量份的氯化鈉、I. 84 2. 03重量份的枸櫞酸鈉、和12. 67 14重量份的葡萄糖。根據本發明第一方面的組合物，其中包含約I重量份的氯化鉀、約2. 33重量份的氯化鈉、約I. 93重量份的枸櫞酸鈉、和約13. 3重量份的葡萄糖。根據本發明第一方面的組合物，其中所述枸櫞酸鈉是無水枸櫞酸鈉或其水合物。在一個實施方案中，所述枸櫞酸鈉是枸櫞酸鈉的ニ水合物。根據本發明第一方面的組合物，其中所述葡萄糖是無水葡萄糖或其水合物。在一個實施方案中，所述葡萄糖是無水葡萄糖。根據本發明第一方面的組合物，其水分含量為O. 5% 5% (w/w)。根據本發明第一方面的組合物，其水分含量為I. 0% 4% (w/w)。根據本發明第一方面的組合物，其水分含量為I. 2% 3. 5% (w/w)。根據本發明第一方面的組合物，其水分含量為I. 4% 3% (w/w)。
根據本發明第一方面的組合物，其中所述水分含量是將本發明組合物照2010年版的中華人民共和國藥典二部(國家藥典委員會編，中國醫藥科技出版社出版，ISBN978-7-5067-4438-6，在本發明中可簡稱為2012年版中國藥典二部)附錄VIII M第一法A測定得到的結果。在本發明中，如未另外說明，％是指重量百分數。根據本發明第一方面的組合物，其水分含量在I. 4% 3%之間。在一個實施方案中，該水分含量是照2010年版中國藥典二部附錄VIII M水分測定法第一法中的容量滴定法進行測定的。在一個實施方案中，本發明組合物按2010年版中國藥典二部附錄VIII M水分測定法第一法中的容量滴定法進行水分測定，水分含量在I. 4% 3%之間。根據本發明第一方面的組合物，其照固定漏斗法測定，休止角為30° 45°。在本發明中，“休止角”的測定方法參見教科書《藥劑學》(奚念朱主編，第三版，人民衛生出版社出版，1996年4月第3版，ISBN7-117-00026-0)第248-249頁描述的“固定漏斗法”。 根據本發明第一方面的組合物，其配方中除了氯化鉀、氯化鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖四種物料外，基本上未另外添加其它物料。然而本領域技術人員理解，本發明組合物中還可添加適量的非活性成分，例如可以添加少量的矯味劑，例如添加少許糖精鈉以改進ロ感，或者例如添加少許著色劑以作為區分包裝劑量用，這些少許的添加劑不會對本發明目的產生不良影響。本發明第二方面提供了制備本發明第一方面所述粉末組合物的方法，其包括以下步驟使四種物料各自獨立地或者任意兩種或多種一起進行粉碎； 將各粉碎的粉末混合均勻；控制混合粉末的水分含量，必要時經干燥處理或者濕化處理，以使粉末水分含量達到該組合物規定的范圍；分裝到包裝袋中，即得。在一個實施方案中，本發明方法中所述干燥處理是指在干燥空氣中處理，以使組合物的水分含量達到本發明規定的范圍。在一個實施方案中，該干燥空氣處理是加熱處理，例如在烘箱中干燥。在一個實施方案中，本發明方法中所述濕化處理是指在潮濕空氣中處理，以使組合物的水分含量達到本發明規定的范圍。在一個實施方案中，該潮濕空氣處理是大氣環境中處理，該大氣環境一般而言含有相當量的濕氣，從而可以使本發明組合物緩緩吸濕。或者還可以向本發明組合物中吹濕空氣以增加物料的含水量?？傮w而言，這些干燥處理或者濕化處理是本領域技術人員所具備的常規技能，本領域技術人員不需要花費創造性勞動即可地進行實現干燥處理或者濕化處理并實現本發明目的。根據本發明第二方面的方法，其中所述四種物料是各自獨立地進行粉碎，然后進行混合的。根據本發明第二方面的方法，其中所述四種物料是一起混合并一同進行粉碎的。下面對本發明作進ー步的說明。在本發明中，術語“重量份”表示可以以任意重量単位或者質量單位計算的量，該量可以是整數量，亦可以是小數量。例如，在本發明組合物的一個實例中，例如在一個配方中，所述每I “重量份”可以表示約O. 375g。由此，在一個實例的配方中，本發明組合物中包括約O. 375g氯化鉀、約O. 65g氯化鈉、O. 725g枸櫞酸鈉、和3. 375g葡萄糖。在本發明的一個實例中，所述枸櫞酸鈉是枸櫞酸鈉的ニ水合物，即下式所示化合物
氣ぶNa
=ζ OH W0 t2H20 ONa NiO在本發明的一個實例中，所述葡萄糖是無水葡萄糖，即下式所示化合物
rN
OH^ib ........I OU
OH 。在本發明中，提及本發明組合物的水分含量時，該水分含量是將本發明組合物照2010年版的中華人民共和國藥典二部(國家藥典委員會編，中國醫藥科技出版社出版，ISBN 978-7-5067-4438-6，在本發明中可簡稱為2012年版中國藥典二部)附錄VIII M第一法A即容量滴定法測定得到的結果，在本發明中，該測定方法可稱為方法A。需要說明的是，表征或者測定本發明組合物水分含量的方法有許多，例如在2010年版的中華人民共和國藥典二部附錄VIII M“水分測定法”中還描述了其它ー些測定方法，例如庫侖滴定法、甲苯法等。在本發明上下文中，如果未另外說明，表征或者測定本發明組合物水分含量的方法是使用上述方法A進行的。
具體實施例方式以下通過實施例進ー步詳細描述本發明，但本發明不應局限于這些實施例。在下面實施例中，以“重量份”表述配方組成時，均以制備總量5kg組合物的量投料。在下面實施例中，提及葡萄糖時，如未另外說明，使用的是無水葡萄糖。在下面實施例中，提及枸櫞酸鈉時，如未另外說明，使用的是枸櫞酸鈉ニ水合物。在下面實施例中，制備的組合物可以密封包裝在紙鋁復合膜袋中，每袋可以為大約3g 30g，例如每袋約5. 125g或者其2倍、2. 5倍、3倍、4倍、5倍的量，或者例如每袋約5. 58g或者其2倍、2. 5倍、3倍、4倍、5倍的量，如未另外說明，每包分裝量為5. 125g。實施例I處方1重量份的氯化鉀、I. 73重量份的氯化鈉、I. 93重量份的枸櫞酸鈉、和9重量份的葡萄糖。制備方法使四種物料分別進行粉碎；將各粉碎的粉末混合均勻；控制混合粉末的水分含量，必要時經吹熱空氣處理或者吹濕空氣處理，以使粉末組合物水分含量達到I. 8 2. O %的范圍；
分裝到包裝袋中，即得組合物(可記為R1，下文所得本發明組合物可類似表示)。實施例2處方1重量份的氯化鉀、2. 33重量份的氯化鈉、I. 93重量份的枸櫞酸鈉、和13. 3
重量份的葡萄糖。制備方法參照實施例I的方法進行，組合物水分含量達到I. 7 I. 9 %，得本發明組合物(可記為R2)。實施例3處方1重量份的氯化鉀、2. 4重量份的氯化鈉、I. 6重量份的枸櫞酸鈉、和14重量 份的葡萄糖。制備方法參照實施例I的方法進行，組合物水分含量達到I. 6 I. 8 %，得本發明組合物(可記為R3)。實施例4處方1重量份的氯化鉀、I. 5重量份的氯化鈉、2. 2重量份的枸櫞酸鈉、和7重量
份的葡萄糖。制備方法參照實施例I的方法進行，組合物水分含量達到I. 9 2. I %，得本發明組合物(可記為R4)。實施例5處方1重量份的氯化鉀、I. 65重量份的氯化鈉、2. 03重量份的枸櫞酸鈉、和8. 55
重量份的葡萄糖。制備方法參照實施例I的方法進行，組合物水分含量達到2. O 2. 2 %，得本發明組合物(可記為R5)。實施例6處方1重量份的氯化鉀、I. 82重量份的氯化鈉、I. 84重量份的枸櫞酸鈉、和9. 45
重量份的葡萄糖。制備方法參照實施例I的方法進行，組合物水分含量達到2. 2 2. 4%，得本發明組合物(可記為R6)。實施例7處方1重量份的氯化鉀、2. 45重量份的氯化鈉、I. 84重量份的枸櫞酸鈉、和14重量份的葡萄糖。制備方法參照實施例I的方法進行，組合物水分含量達到I. 7 I. 9 %，得本發明組合物(可記為R7)。實施例8處方1重量份的氯化鉀、2. 22重量份的氯化鈉、2. 03重量份的枸櫞酸鈉、和12. 67重量份的葡萄糖；此外還加入總物料重量0.01%的糖精鈉，以用于改善ロ感。制備方法參照實施例I的方法進行，組合物水分含量達到I. 7 I. 9 %，得本發明組合物(可記為R8)。實施例9處方同實施例I。制備方法參照實施例I的方法進行，但在控制水分時制備不同水分含量的組合物，分別如下控制水分含量達到O. 5 ± O. I %，得組合物R9a ；控制水分含量達到O. 75 ± O. I %，得組合物R9b ；控制水分含量達到I. 0±0. 1%，得組合物R9c ；控制水分含量達到I. 2±0. 1%，得組合物R9d ；控制水分含量達到I. 4±0. 1%，得組合物R9e ；控制水分含量達到1.8±0. 1%，得組合物R9f ；控制水分含量達到2. 2 ± O. I %，得組合物R9g ；
控制水分含量達到2. 6 ± O. I %，得組合物R9h ；控制水分含量達到3. 0±0. 1%，得組合物R9i ；控制水分含量達到3. 4±0. I %，得組合物R9j ；控制水分含量達到3. 8 ± O. I %，得組合物R9k ；控制水分含量達到4. 5±0. 1%，得組合物R91 ；控制水分含量達到5. O ± O. I %，得組合物R9m ；控制水分含量達到6. 0±0· 1%，得組合物R9n。實施例10處方同實施例2。制備方法參照實施例I的方法進行，但在控制水分時制備不同水分含量的組合物，分別如下控制水分含量達到O. 5±0. 1%，得組合物RlOa ；控制水分含量達到O. 75±O. 1%，得組合物RlOb ；控制水分含量達到I. 0±0. 1%，得組合物RlOc ；控制水分含量達到I. 2±0. 1%，得組合物RlOd ；控制水分含量達到I. 4±0. 1%，得組合物RlOe ；控制水分含量達到I. 8±0. 1%，得組合物RlOf ；控制水分含量達到2. 2±0. 1%，得組合物RlOg ；控制水分含量達到2. 6±0. 1%，得組合物RlOh ；控制水分含量達到3. 0±0. 1%，得組合物RlOi ；控制水分含量達到3. 4±0. 1%，得組合物RlOj ；控制水分含量達到3. 8±0. 1%，得組合物RlOk ；控制水分含量達到4. 5±0. 1%，得組合物RlOl ；控制水分含量達到5. 0±0. 1%，得組合物RlOm ；控制水分含量達到6. 0±0. 1%，得組合物RlOn。另外，參考以上R9f，不同的是僅將其中的無水葡萄糖替換為葡萄糖一水合物，SP得組合物(記為R9p)。另外，參考以上RlOf，不同的是僅將其中的無水葡萄糖替換為葡萄糖一水合物，SP得組合物(記為RlOp)。實施例11處方同實施例I。
制備方法基本同實施例I，但是通過控制粉體粒度使本發明組合物的休止角在<30°、30 33°、33 36°、36 39°、39 42°、42 45°、45 48°、48 52°、52 55。、或者>55°的10個范圍內，得到10個配方，分別記為則1&、1 1113、1 11(3、1 11(1、Rlle、Rllf、Rllg、Rllh、Rlli、Rllj。在本發明中，參數“休止角”的測定方法參見教科書《藥劑學》(奚念朱主編，第三版，人民衛生出版社出版，1996年4月第3版，ISBN7-117-00026-0)第248-249頁，描述的方法，具體使用第249頁第3-5行所述的“固定漏斗法”。試驗例I :考察組合物的性能變化上文各實施例制備的樣品，每袋密封分裝5. 125g。將各樣品在50°C放置50天，用下面方法測試各試樣的溶解速度變化(I)取待測樣品I包，傾入裝有IOOml雙蒸水的燒杯中，燒杯容量為500ml，直徑約9. 3cm ；向水中傾入樣品吋，盡量快地傾入，并且盡量均勻分布在燒杯底；整個過程中燒杯靜置，不進行攪拌；計算從傾入樣品到完全溶解的時間，每個試樣重復5次，取均值作為該樣品的溶解時間；(2)未經500C放置45天處理樣品的溶解時間為11 (秒)，經50°C放置45天處理樣品的溶解時間為t2(秒)，以下式計算溶解時間變化百分數At(W):
權利要求
1.一種組合物，其中包含氯化鉀、氯化鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖。
2.根據權利要求I的組合物,其中包含I重量份的氯化鉀、I. 3 2. 5重量份的氯化鈉、I.5 2. 5重量份的枸櫞酸鈉、和·6 15重量份的葡萄糖。
3.根據權利要求2的組合物，其中包含I重量份的氯化鉀、I.5 2. 4重量份的氯化鈉、I.6 2. 2重量份的枸櫞酸鈉、和7 14重量份的葡萄糖。
4.根據權利要求3的組合物，其中包含I重量份的氯化鉀、I. 56 I. 91重量份的氯化鈉、I. 74 2. 13重量份的枸櫞酸鈉、和·8 10重量份的葡萄糖；或者，其中包含I重量份的氯化鉀、I. 65 I. 82重量份的氯化鈉、·1.84 2. 03重量份的枸櫞酸鈉、和·8. 55 9. 45重量份的葡萄糖；或者，其中包含I重量份的氯化鉀、約1.73重量份的氯化鈉、約I. 93重量份的枸櫞酸鈉、和約9重量份的葡萄糖。
5.根據權利要求3的組合物，其中包含I重量份的氯化鉀、·2.I 2. 57重量份的氯化鈉、·1.74 2. 13重量份的枸櫞酸鈉、和·12 14. 67重量份的葡萄糖；或者，其中包含I重量份的氯化鉀、·2.22 2. 45重量份的氯化鈉、I.84 2. 03重量份的枸櫞酸鈉、和·12. 67 14重量份的葡萄糖；或者，其中包含約I重量份的氯化鉀、約2. 33重量份的氯化鈉、約I. 93重量份的枸櫞酸鈉、和 約13. 3重量份的葡萄糖。
6.根據權利要求1-5任一的組合物，其中 所述枸櫞酸鈉是無水枸櫞酸鈉或其水合物；和/或 所述葡萄糖是無水葡萄糖或其水合物。
7.根據權利要求1-6任一的組合物，其中 所述枸櫞酸鈉是枸櫞酸鈉ニ水合物；和/或 所述葡萄糖是無水葡萄糖。
8.根據權利要求1-7任一的組合物，其水分含量為O.5% 5% (w/w)、或者1.0% 4% (w/w)、或者 I. 2% 3. 5% (w/w)、或者 L 4% 3% (w/w)。
9.根據權利要求1-8任一的組合物，其配方中除了氯化鉀、氯化鈉、枸櫞酸鈉和葡萄糖四種物料外，基本上未另外添加其它物料，或者添加有適量的非活性成分。
10.制備權利要求1-9任ー組合物的方法，其包括以下步驟 使四種物料各自獨立地或者任意兩種或多種一起進行粉碎； 將各粉碎的粉末混合均勻； 控制混合粉末的水分含量，必要時經干燥處理或者濕化處理，以使粉末水分含量達到該組合物規定的范圍； 分裝到包裝袋中，即得。
全文摘要
本發明涉及包含葡萄糖的組合物。具體地，本發明粉末組合物包含葡萄糖，以及鉀的鹵鹽、鈉的鹵鹽等。本發明組合物具有良好的藥學性能。
文檔編號A61P3/12GK102824361SQ20121034887
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月20日 優先權日2012年9月20日
發明者王偉 申請人:王偉