專利名稱：一種異戊烯基黃酮類化合物的藥物新用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及ー種異戊烯基黃酮類化合物的藥物新用途，具體涉及其在制備抗炎癥性腸病和/或結直腸癌癥藥物中的應用。
背景技術：
炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一類病因復雜、臨床常見且危害嚴重的消化系統疾病，主要包括克羅恩病(Crohn’ s disease,⑶)和潰瘍性腸炎(ulcerative colitis,UC)。近年來炎癥性腸病在我國的發病率呈顯著上升趨勢，已經成為我國主要腸道疾病，其病程長，病情反復多，常進行性加重，并可能導致包括結直腸癌等多種嚴重并發癥。結直腸癌目前是世界上發病率男性第三位，女性第二位的惡性腫瘤；死亡率則在男性中排第四位，女性中排第三位；2008年全世界新診斷結直腸癌超過120萬例，導致的死亡則超過 60 萬例[http://globocan. iarc. fr/factsheets/cancers/colorectal, asp]。在我國，結直腸癌的發病率和死亡率在近幾十年來呈明顯的上升趨勢。全國第二次死因調查(1990-1992年)顯示結直腸癌死亡率為5. 30/10萬人；全國第三次死因調查(2004-2005年)結直腸癌死亡率為7. 42/10萬人，上升了 36. 79 %，在癌癥死亡中居第五位。2008年全國癌癥登記中心抽樣調查顯示我國結直腸癌發病率僅次于肺癌和胃癌，而死亡率也已上升到第四位，在女性中為第二位。傳統的炎癥性腸病治療藥物包括氨基水楊酸類(偶氮磺胺吡啶，5-氨基水楊酸)、皮質激素類、免疫抑制劑(硫唑嘌呤，環孢素A，甲氨蝶呤)等。其中5-氨基水楊酸是治療輕度到中度炎癥性腸病的ー線藥物，雖然對潰瘍性腸炎有效(40% -80%緩解)，但對克羅恩病的療效存在爭議。其它藥物都具有嚴重的毒副作用，限制了它們的應用。英夫利希是目前唯一證實能有效改善病程的新型生物制劑，但價格昂貴，應用一年后也只有50%的緩解率。目前結直腸癌的治療原則是以手術切除為主的綜合治療，聯合化療放療等以提高患者生存率；對于轉移擴散不能切除的結直腸癌主要采用化療聯合靶向治療和放療等方法來延長生存期和提高生存質量。目前用于結直腸癌治療的藥物主要有奧沙利鉬、氟尿嘧啶、伊立替康、葉酸和貝伐單抗等。但總的說來，即便是結直腸癌根治術后五年生存率仍不足50%，晩期更是不到30%。因此，發現能夠有效治療炎癥性腸病和防治結直腸癌的藥物具有重要意義和良好應用前景。甘草是應用最為廣泛的中藥之一。在傳統醫學中，甘草被廣泛用于治療炎癥、肝臟疾病和腎上腺功能減退等。甘草具有多重藥物功效，包括解毒、抑制潰瘍、抗感染、抗病毒、抗動脈粥樣硬化以及抗腫瘤等。芍藥甘草湯、甘草瀉心湯等含甘草的中藥復方和異甘草素、甘草酸、甘草查爾酮、異甘草黃素等也被發現具有抗結腸炎和結腸癌的作用。迄今已從甘草中分離出超過400種化學成分。除了多糖外，甘草主要成分為三萜類皂苷和黃酮及其它多酚類化合物，其中黃酮類化合物就超過300種。三萜類皂苷是甘草的主要特征性成分，也是甜味的來源。甘草中的黃酮類化合物包括黃酮或黃酮醇、ニ氫黃酮或ニ氫黃酮醇、異黃酮或ニ氫異黃酮、查爾酮等，其中二氫黃酮和查爾酮是主要黃酮類成分，包括部分異戊烯基取代黃酮類化合物。IAA(Isoangustone A)屬于已知的異戍烯基異黃酮化合物，文獻已報道的生物活性包括誘導前列腺癌細胞凋亡和周期阻滯(Seon MR等，Mol Nutr Food Res. 2010 ；54(9)1329-39 J Nutr Biochem. 2012 ;23 (I) :85-92)、抗氧化(Lee YS 等，J Sep Sci. 2010 ；33(4-5) :664-71)、抑制醛糖還原酶(Lee YS 等，Biol Pharm Bull. 2010 ；33(5) :917-21)、抑制腎系膜纖維化和炎癥(Li J 等，Exp Biol Med(Maywood). 2011 ;236 (4) :435_44，韓國專利公開號KR20110060993A)、以及作為復合物中可能有效成分誘導NADPH醌氧還酶(韓國專利公開號KR101066457B1、KR20100050767A)等，但關于抗炎癥性腸病和結直腸癌的作用完全未見報道。

發明內容
本發明的目的是提供ー種異戊烯基異黃酮化合物Isoangustone A (簡稱IAA)的藥物新用途。本發明所提供的異戊烯基異黃酮化合物的新用途是IAA或其藥學上可接受的鹽、酷、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、前藥以及它們的混合物在下述方面的應用1)制備抗炎癥性腸病的藥物；2)制備預防和/或治療結直腸癌的藥物；3)制備真核生物結直腸癌細胞凋亡誘導劑；4)制備NF- K B信號通路抑制劑。所述真核生物為哺乳動物；所述結直腸癌細胞具體可為人結腸癌細胞株SW480、SW620.HCT116 和 LoVo0所述IAA，其結構式如式I所示
權利要求
1.式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酷、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、前藥以及它們的混合物在制備抗炎癥性腸病的藥物中的應用；
2.權利要求I中所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酷、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、前藥以及它們的混合物在制備預防和/或治療結直腸癌的藥物中的應用。
3.權利要求I中所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酷、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、前藥以及它們的混合物在制備結直腸癌細胞凋亡誘導劑中的應用。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于所述結直腸癌細胞為人結腸癌細胞株SW480、SW620、HCT116 或 LoVo。
5.權利要求I中所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酷、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、前藥以及它們的混合物在制備NF-K B信號抑制劑中的應用。
6.ー種抗炎癥性腸病的藥物，其活性成分為權利要求I中所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酷、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、前藥以及它們的混合物。
7.一種預防和/或治療結直腸癌的藥物，其活性成分為權利要求I中所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酷、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、前藥以及它們的混合物。
8.一種結直腸癌細胞凋亡誘導劑，其活性成分為權利要求I中所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酷、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、前藥以及它們的混合物。
9.ー種NF- K B信號抑制劑，其活性成分為權利要求I中所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酷、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、前藥以及它們的混合物。
全文摘要
本發明公開了一種異戊烯基黃酮類化合物IAA的藥物新用途。本發明所公開的新用途是IAA或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、前藥以及它們的混合物在下述方面的應用1)制備抗炎癥性腸病的藥物；2)制備預防和/或治療結直腸癌的藥物；3)制備真核生物結直腸癌細胞凋亡誘導劑；4)制備NF-κB信號抑制劑。化合物IAA可以顯著誘導結腸癌細胞凋亡、抑制結腸癌細胞活力、抑制炎癥信號；并能顯著緩解硫酸葡聚糖鈉誘導的結腸炎癥。
文檔編號A61P29/00GK102846594SQ20121034816
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月18日 優先權日2012年9月18日
發明者余四旺, 葉敏, 黃維, 喬雪, 馬婉婉, 劉春芳 申請人:北京大學