一種索法酮滴丸劑及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種索法酮滴丸劑，包括索法酮、基質和增溶劑，所述索法酮、基質和增溶劑的重量比為1:（1~40）:（0.01~3），優選為1:（1~10）:（0.01~1），更優選為1:（2~7）:（0.3~1）。還提供了所述索法酮滴丸劑的制備方法，以及在制備用于治療胃腸道疾病的藥物中的用途。
【專利說明】一種索法酮滴丸劑及其制備方法和應用【技術領域】
[0001]本發明涉及一種索法酮制劑，具體涉及一種可提高索法酮溶出度的索法酮滴丸劑，及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]索法酮(sofalcone)是一種胃粘膜保護劑類抗潰瘍藥，具有增加胃血流量，擴張胃粘膜血管，促進胃粘膜修復的作用，主要通過增強防御因子而對消化性潰瘍發揮良好效果，總有效率可達80%左右。但索法酮在水中幾乎不溶，這會影響其在體內的吸收。為了提高索法酮在體內的生物利用度，日本專利(申請號JP2000239162和申請號JP2000086509)分別公開了兩種解決辦法。一種是將索法酮粉末與水溶性賦形劑及表面活性劑混合，利用球磨機使粒子微粉化(100微米以下),配合使用高分子助溶劑二氧化娃使溶解性改善；另一種方法是將索法酮粉末與羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素混懸于溶劑，融和、溶解后，除去溶劑，在所得混合物中加入月桂硫酸鈉及制劑輔料，制成含有索法酮的固體制劑，可以提高索法酮的生物利用度。但是此方法在工藝中使用了二氯甲烷與乙醇等有機溶劑，而二氯甲烷還具有很大的毒性，這不僅導致制備成本高，而且操作復雜，存在一定安全隱患。為解決上述問題，本發明人于2004年5月年申請了一種增加索法酮溶出度的制備方法，在水相中以膠體磨對原料進行處理，加入適當的賦形劑、增溶組份混合均勻，制得混合物，較好地解決了索法酮難溶于水帶來的溶出差、生物利用度低的缺點，于2007年5月獲得授權。
[0003]由于水相中使用了膠體磨，其產業化規模較難擴大，因此本發明人又提供了一種含有活性成分索法酮的固體分散物及其制備方法，不僅解決了溶出度的問題，還較好解決了產業化的規模問題，目前該發明專利申請尚在實審中。在此過程中，本發明人又意外地發現了一種包含適當配比的索法酮、基質、增溶劑和崩解劑的滴丸劑，該滴丸劑不僅可以極大地增溶索法酮,其產業化規模也比較成熟，同時生產工藝穩定,重復性較高。`
【發明內容】

[0004]因此，本發明的目的在于克服上述現有技術的缺點和不足，提供了一種穩定性好、生物利用度高及適合大規模生產的含活性成分索法酮的滴丸劑。本發明還提供了一種含活性成分索法酮滴丸劑的制備方法，以及該索法酮滴丸劑在制備用于治療胃腸道疾病的藥物中的應用。
[0005]本發明提供了一種索法酮滴丸劑，包括索法酮、基質和增溶劑，其中，所述索法酮、基質和增溶劑的重量比為1: 0-40): (0.01~3)，優選為1: 0-10): (0.01~1)，更優選為I: (2^7): (0.3~1)根據本發明的索法酮滴丸劑，其中，所述索法酮滴丸劑還包括崩解劑，所述索法酮、基質和崩解劑的重量比可以為1: 0-20): (0.1飛)，可以優選為1: 0-10):(0.1~1)，可以更優選為1: (2^7): (0.3~I)。
[0006]根據本發明的索法酮滴丸劑，其中，所述基質可以為明膠、聚乙二醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、環糊精及其衍生物中的一種或多種。可以優選為聚乙二醇1000、聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000、泊洛沙姆188~407和聚氧乙烯單硬脂酸酯(s-40)中的一種或多種。其中，所述泊洛沙姆188~407例如可以是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407等。所述聚氧乙烯單硬脂酸酯(s-40)又可以記為聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯或聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
[0007]根據本發明的索法酮滴丸劑，其中，所述增溶劑可以為聚山梨酯20-85、聚氧乙烯月桂醇醚、聚維酮、聚氧乙烯鯨蠟醇醚、聚氧乙烯硬蠟醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、甘油、丙二醇、精氨酸和三羥甲基氨基甲烷中的一種或多種。可以優選為聚山梨酯60-85、丙二醇、精氨酸和三羥甲基氨基甲烷中的一種或多種。其中，所述聚山梨酯60-85例如可以是聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯85等。
[0008]根據本發明的索法酮滴丸劑，其中，所述崩解劑可以為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。可以優選為羧甲基淀粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種。所述低取代羥丙基纖維素的羥丙基含量為
7.0-16.0%。用作崩解劑時，外加內加均可，一般用量為2~5%左右，在加速其崩解的同時，還能加快藥物的溶出度，從而提高生物利用度。
[0009]本發明還提供了一種制備本發明的索法酮滴丸劑的方法，其中，該方法可以包括通過熔融法和/或溶劑-熔融法進行制丸，
[0010]所述熔融法可包括以下步驟:
[0011]將索法酮、基質、增溶劑和崩解劑混勻，水浴或油浴加熱至熔融，攪拌使其溶解或均勻分散，攪拌時間可優選為l(T60min，然后將所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷卻固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸；
[0012]所述溶劑-熔融法可包括以下步驟:
[0013]將索法酮、增溶劑和崩解劑溶解或混懸于水或其他溶劑中，例如可以是乙醇等藥學上可接受的有機溶劑，然后加入已熔融的基質中，攪拌使其溶解或均勻分散，攪拌時間可優選為l(T60min，然后將所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷卻固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
[0014]根據本發明的方法，其中，在制丸之前可以對索法酮進行氣流粉碎。作為優選，經氣流粉碎后的索法酮的粒度可小于100 μ m，可以優選為5~80 μ m，可以更優選為5~50 μ m。
[0015]根據本發明的方法，其中，所述熔融法和/或溶劑-熔融法中的將所得混合液逐滴滴入冷凝液的步驟中，混合液的 溫度可以為50~150°C，冷凝液的溫度可以為-2~10°C，滴速可以為5~60滴/min，滴頭內外徑可以分別為0.8^2.0mm和0.9^2.2mm，冷卻柱高度可以為KTlOOcm，滴距可以為1~20cm。作為優選，所述冷凝液可以為二甲基硅油、液體石蠟、植物油和水中的一種或多種。
[0016]根據本發明的方法，其中，所述方法還可包括對制丸得到的滴丸進行包衣。作為優選，所述包衣設備為包衣鍋包衣或流化床包衣。作為進一步優選，所述包衣可包括以下步驟:將滴丸置于包衣鍋中，開動鼓風，保持床溫為20~40°C，均勻噴入包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸。
[0017]根據本發明的方法，其中，所述包衣鍋包衣中的包衣液可包含羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，可優選為包含市售的歐巴代85G-1I水性預混包衣粉。[0018]更具體而言，本發明的索法酮滴丸劑的制備方法可以包括以下步驟:
[0019]1.使用熔融法和/或溶劑-熔融法進行制丸。
[0020]所述熔融法包括:
[0021]取基質與索法酮、增溶劑等輔料混勻，水浴或油浴加熱至熔融，攪拌使其溶解或均勻分散，倒入滴丸機中，以適宜速度逐滴滴入互不相溶的冷凝液中，冷卻固化成丸，取出，吸除丸粒表面的冷凝液，低溫干燥，既得。
[0022]所述溶劑-熔融法包括:
[0023]取索法酮、增溶劑等輔料先溶解或混懸于水或其它溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的基質中攪拌使其溶解或均勻分散，倒入滴丸機中，以適宜速度逐滴滴入互不相溶的冷凝液中，冷卻固化成丸，取出，吸除丸粒表面的冷凝液，低溫干燥，既得。
[0024]2.可以對制得的滴丸進行包衣:將上述制得的滴丸置于包衣鍋中，開動鼓風，使片溫為2(T40°C左右,用噴槍噴入包衣液,至包衣液噴完,干燥,即可。或將滴丸置于流化床中，控制進風溫度為4(T60°C，出口溫度為25~35°C，開動儀器，保持床溫為28°C~30°C，均勻噴入含有丙烯酸樹脂水分散體溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸劑。
[0025]同時，本發明還提供了將本發明的索法酮滴丸劑，或按照本發明的方法制得的索法酮滴丸劑在制備用于治療胃腸道疾病的藥物中的用途。
[0026]本發明的索法 酮滴丸劑及其制備方法和應用具有但不限于以下有益效果:
[0027]1.本發明的索法酮滴丸劑可大幅提升活性成分索法酮的溶出度，繼而可提高索法酮的生物利用度。例如有關溶出度的測定結果表明，本發明滴丸劑在不同溶媒中各時間點的溶出度均大于索法酮原料，與進口片基本一致，一些情況下甚至比進口片更高。而藥代動力測定結果表明，本發明的滴丸劑均比索法酮的Tmax更小，且Cmax和AUC更大，且均與超微粉索法酮相當甚至更好，說明本發明滴丸劑的生物利用度也得到很大的提高。
[0028]2.由于滴丸劑的載藥量非常有限，因此一般對于大規格藥物不適宜制備滴丸劑。但發明人發現，通過選擇本發明的滴丸劑，可以使其生物利用度大大提高，繼而對載藥量的要求相應降低，而且該索法酮滴丸劑的穩定性較好，雜質含量較低，制成的滴丸劑載藥量高，工藝穩定重現性好。
[0029]3.本發明的索法酮滴丸劑的制備方法較為簡單，不需使用有毒的二氯甲烷，因而生產成本較低，操作工藝更為成熟，有利于擴大產業規模和相關技術的推廣。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0030]以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中:
[0031]圖la、lb、Ic和Id分別示出了本發明實施例1和4的索法酮滴丸劑與索法酮原料和進口片在PH1.2溶媒中、pH4.0溶媒中、水中和pH6.8溶媒中的溶出度曲線。
[0032]圖2示出了本發明實施例1~4、7和9的索法酮滴丸劑與索法酮原料在ρΗ6.8溶媒中的溶出度曲線。
[0033]圖3示出了本發明實施例1、2、4的索法酮滴丸劑和索法酮原料的X射線衍射圖譜的比較。
[0034]圖4a、4b、4c和4d分別示出了索法酮原料和本發明實施例1、2、4的索法酮滴丸劑的差示掃描量熱分析圖；[0035]其中，圖4a的DSC參數:峰面積(Integral) -012.5OmJ ；起始點溫度(Onset)143.21。。;峰值溫度(Peak) 144.62°C ;終止點溫度(Endset) 148.08°C ；
[0036]圖4b的DSC參數:峰面積-524.32mJ ;起始點溫度52.86°C;峰值溫度57.30°C ;終止點溫度60.97 0C ；
[0037]圖4c的DSC參數:峰面積-717.76mJ ;起始點溫度49.61°C;峰值溫度57.01°C;終止點溫度60.03 0C ；
[0038]圖4d的DSC參數:峰面積-583.43mJ ;起始點溫度43.33°C;峰值溫度53.55°C ;終止點溫度56.87 °C。
[0039]圖5a、5b、5c和5d分別示出了索法酮原料和本發明實施例1、2、4的索法酮滴丸劑的紅外吸收光譜。
[0040]圖6a、6b、6c和6d分別示出了索法酮原料和本發明實施例1、2、4的索法酮滴丸劑的核磁共振氫譜。
【具體實施方式】
[0041]下面通過具體的實施例進一步說明本發明，但是，應當理解為，這些實施例僅僅是用于更詳細具體地說明之用，而不應理解為用于以任何形式限制本發明。
[0042]本部分對本發明試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此作盡可能詳細描述。本領域技術人員清楚，在上下文中，如果未特別說明，本發明所用材料和操作方法是本領域公知的。
[0043]實施例1
[0044]本實施例用于說明本發明的索法酮滴丸劑的制備方法。
[0045]
【權利要求】
1.一種索法酮滴丸劑，包括索法酮、基質和增溶劑，其特征在于，所述索法酮、基質和增溶劑的重量比為1: 0-40): (0.01~3)，優選為1: 0-10): (0.01~1)，更優選為1: (2~7):(0.3~1)。
2.根據權利要求1所述的索法酮滴丸劑，其特征在于，所述索法酮滴丸劑還包括崩解劑，所述索法酮、基質和崩解劑的重量比為1: 0-20): (0.1-1)，優選為1: 0-10):(0.1~1)，更優選為1: (2~7): (0.3~1)。
3.根據權利要求1或2所述的索法酮滴丸劑，其特征在于，所述基質為明膠、聚乙二醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、環糊精及其衍生物中的一種或多種，優選為聚乙二醇1000、聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000、泊洛沙姆188~407和聚氧乙烯單硬脂酸酯(s-40)中的一種或多種。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的索法酮滴丸劑，其特征在于，所述增溶劑為聚山梨酯20-85、聚氧乙烯月桂醇醚、聚維酮、聚氧乙烯鯨蠟醇醚、聚氧乙烯硬蠟醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、甘油、丙二醇、精氨酸和三羥甲基氨基甲烷中的一種或多種，優選為聚山梨酯60-85、丙二醇、精氨酸和三羥甲基氨基甲烷中的一種或多種。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的索法酮滴丸劑，其特征在于，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，優選為羧甲基淀粉鈉和/或交聯羧甲基纖維素鈉。
6.權利要求1至5中任一項所述的索法酮滴丸劑的制備方法，其特征在于，該方法包括通過熔融法和/或溶劑-熔融法進行制丸， 所述熔融法包括以下步驟: 將索法酮、基質、增溶劑和崩解劑混勻，水浴或油浴加熱至熔融，攪拌使其溶解或均勻分散，優選攪拌時間為l(T60min，然后將所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷卻固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸； 所述溶劑-熔融法包括以下步驟: 將索法酮、增溶劑和崩解劑溶解或混懸于水或其他溶劑中，然后加入已熔融的基質中，攪拌使其溶解或均勻分散，優選攪拌時間為l(T60min，然后將所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷卻固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，在制丸之前對索法酮進行氣流粉碎；優選地，經氣流粉碎后的索法酮的粒度小于100 μ m,優選為5~80 μ m,更優選為5~50 μ m。
8.根據權利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述熔融法和/或溶劑-熔融法中的將所得混合液逐滴滴入冷凝液的步驟中，混合液的溫度為50-150°C，冷凝液的溫度為-2~10°C，滴速為5-60滴/min，滴頭內外徑分別為0.8^2.0mm和0.9^2.2mm，冷卻柱高度為KTlOOcm，滴距為1-20cm;優選地，所述冷凝液為二甲基硅油、液體石蠟、植物油和水中的一種或多種。
9.根據權利要求6至8中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括對制丸得到的滴丸進行包衣；優選地，所述包衣為包衣鍋包衣或流化床包衣；更優選地，所述包衣鍋包衣包括以下步驟:將滴丸置于包衣鍋中，開動鼓風，保持片溫為20-40°C,均勻噴入包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸；所述流化床包衣包括以下步驟:將滴丸置于流化床中，控制進風溫度為40-60°C，出口溫度為25~35°C，開動儀器，保持床溫為28V~30°C，均勻噴入含有丙烯酸樹脂水分散體溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸。
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，所述包衣鍋包衣中的包衣液包含羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，優選為包含歐巴代85G-1I水性預混包衣粉。
11.權利要求1至5中任一項所述的索法酮滴丸劑，或按照權利要求6至10中任一項所述的方法制得的索法酮滴丸劑，在制備用于治療胃腸道疾病的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/192GK103655492SQ201210361089
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月24日 優先權日:2012年9月24日
【發明者】連瀟嫣, 任曉文, 王博, 李洪起, 徐為人, 王玉麗 申請人:天津藥物研究院