供注射用的美司鈉藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種供注射用的美司鈉藥物組合物，該美司鈉注射液由美司鈉、依地酸鈣鈉、注射用水組成，每支含有美司鈉200-400mg，依地酸鈣鈉5-10mg。該美司鈉藥物組合物穩定性好，該發明提高了產品收率，降低成本，實現產業化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。
【專利說明】供注射用的美司鈉藥物組合物
【技術領域】[0001]本發明涉及醫藥領域中的藥品，尤其是涉及一種供注射用的美司鈉藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]中文名稱:美司鈉；
[0003]英文名稱:Mesna;
[0004]化學名稱:2_疏基乙基橫酸納；
[0005]CAS 號:19767-45-4 ;
[0006]分子式=C2H5NaO3S2；
[0007]分子量:164.2;
[0008]外觀:白色結晶粉末，有吸濕性。
[0009]藥理作用:本品為含有半胱氨酸的化合物，能與重復活化的環磷酰胺或異環磷酰胺的毒性代謝產物相結合，形成非毒性產物自尿中迅速排出體外，預防在使用上述抗癌藥物時引起的出血性膀胱炎等泌尿系統的損傷。因本品排泄速度較環磷酰胺、異環磷酰胺及其代謝產物快，故應重復用藥。
[0010]藥代動力學:本品注射后，主要濃集于腎臟，并迅速在組織中轉化為無生物活性的二硫化物。該化合物經腎小球濾過后，經腎小管上皮又轉變成巰乙磺酸鈉。人體血漿半衰期約為1.5小時。本品主要從尿中排出體外，24小時內即有約80%的原形藥排出。
[0011]適應證:預防環磷酰胺、異環磷酰胺、氯磷酰胺等藥物的泌尿道毒性。
[0012]用法用量:本品常用量為環磷酰胺、異環磷酰胺、氯磷酰胺劑量的20%，靜脈注射或靜脈滴注，給藥時間為O小時段(用細胞抑制劑的同一時間)、4小時后及8小時后的時段，共3次。對兒童投藥次數應較頻密(例如6次)及在較短的間隔時段(例如3小時)為宜。使用環磷酰胺作連續性靜脈滴注時，在治療的O小時段，一次大劑量靜脈注射本品，然后再將本品加入環磷酰胺輸注液中同時給藥(本品劑量可高達環磷酰胺劑量的100%)。在輸注液用完后約6-12小時內連續使用本品(劑量可高達環磷酰胺劑量的50%)以保護尿道。
[0013]申請號為CN201110111326.8的發明涉及涉及一種預防或治療化療引發的膀胱炎的藥物組合物，其是由美司鈉和1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物及醫藥學上可接受的藥用載體組成。I，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物與美司鈉聯合用藥對預防或治療化療藥物引發的膀胱炎具有出乎意料的療效。
[0014]現有技術生產的美司鈉藥物組合物對存儲、避光的要求都有非常嚴格的要求，在使用、保存及運輸上都存在不便。
[0015]本發明人經過長期研究，意外發現，應用依地酸鈣鈉制備的供注射用美司鈉藥物組合物，穩定性好，不僅成功解決了美司鈉的穩定性差的問題，而且生產成本降低，易于實施，可實現產業化，經濟效益顯著。
【發明內容】

[0016]本發明的第一目的在于提供一種供注射用的美司鈉藥物組合物，供注射用美司鈉藥物組合物，穩定性好，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。
[0017]本發明的第二目的在于提供本發明所述的供注射用的美司鈉藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，易于實施，可實現產業化。
[0018]為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案:
[0019]一種供注射用的美司鈉藥物組合物，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0020]美司鈉200_400g
[0021]依地酸鈣鈉5-10g
[0022]注射用水加至2-4L。
[0023]優選，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0024]美司鈉200g
[0025]依地酸鈣鈉5g
[0026]注射用水加至2L。
[0027]優選，每1000支所述的美`司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0028]美司鈉400g
[0029]依地酸鈣鈉IOg
[0030]注射用水加至4L。
[0031]本發明所述的美司鈉藥物組合物是采用如下方法制備的:
[0032]取處方量注射用水80%，溫度在70_80°C，加入處方量依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用10%鹽酸溶液調節PH值范圍在4.0-6.0 ；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
[0033]本發明中，所述的藥用炭的用量為0.1%。
[0034]本發明中，所述的攪拌是在50_60°C下攪拌30分鐘。
[0035]本發明中，所述的滅菌條件是:121°C、20分鐘。
[0036]為實現本發明的第二目的，本發明采用如下技術方案:
[0037]以下對本發明更加詳細的闡述:
[0038]本發明一方面提供一種供注射用的美司鈉藥物組合物，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0039]美司鈉200_400g
[0040]依地酸鈣鈉5-10g
[0041]注射用水加至2-4L。
[0042]傳統的美司鈉藥物組合物，有關物質易在溶液情況下接觸金屬離子迅速增長，質量無法保證，所以傳統生產工藝中盡量避免采用不銹鋼材質配置容器，為產業化帶來極大不便。
[0043]本發明中，在對美司鈉溶液的穩定性研究過程中，發現選用一定量的依地酸鈣鈉，再溶解美司鈉，調節溶液的pH值后，可以有效避免該制劑有關物質迅速增加。經過數十次的試驗處方的篩選及試驗數據的總結，優化了其處方量，不僅解決了穩定性差的問題，而且
使產品質量更穩定。
[0044]本發明所述一種供注射用的美司鈉藥物組合物，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0045]美司鈉200_400g
[0046]依地酸鈣鈉5-10g
[0047]注射用水加至2-4L。 [0048]優選，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0049]美司鈉200g
[0050]依地酸鈣鈉5g
[0051]注射用水加至2L。
[0052]優選，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0053]美司鈉400g
[0054]依地酸鈣鈉IOg
[0055]注射用水加至4L。
[0056]本發明人經過大量的試驗研究發現，美司鈉藥物組合物為上述更有選配方時，所述的藥物組合物的質量最佳，穩定性最好。
[0057]本發明的另一方面提供本發明所述的美司鈉藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的美司鈉藥物組合物穩定性好。
[0058]本發明所提供的制備方法包括:取處方量注射用水80%，溫度在70_80°C，加入處方量依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始PH值，用10%鹽酸溶液調節pH值范圍在4.0-6.0 ;向溶液中加入0.1%藥用炭，50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；121°C滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
[0059]按照本發明方法制得的美司鈉藥物組合物經工業化放大生產及穩定性考察，證明產品穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。
[0060]本發明所述的制備方法中，所述的藥用炭的用量為0.1%。
[0061]本發明所述的制備方法中，所述的攪拌是在50_60°C下攪拌30分鐘。
[0062]本發明所述的制備方法中，滅菌條件是:121°C、20分鐘。
[0063]加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對美司鈉并無吸附，本發明人采用紫外可見分光光度法測定美司鈉的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時間對注射液中美司鈉含量的影響。結果表明，藥用炭用量在0.1%，吸附時間在30分鐘，吸附溫度在50-60°C，效果最佳，見試驗例。
[0064]與現有技術相比，本發明具有如下優點:
[0065]I)本發明所提供的新的美司鈉組合物徹底解決了美司鈉穩定性問題。
[0066]2)本發明所提供的美司鈉藥物組合物提高了該產品的收率、降低產品的市場風險，更好的應用于臨床治療有著很大的幫助。[0067]3)本發明所提供的新的美司鈉組合物經工業化大生產及穩定性考察，證明產品質量穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。
[0068]4)本發明所提供的新的美司鈉組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的美司鈉藥物組合物穩定性好。
【具體實施方式】
[0069]下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明
[0070]實施例1
[0071]每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0072]美司鈉20g
[0073]甘露醇80g
[0074]無水碳酸氫鈉5g
[0075]注射用水加至2L
[0076]制備工藝:取處方量注射用水80%，溫度在70_80°C，加入處方量依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用10%鹽酸溶液調節pH值范圍在4.0-6.0 ;向溶液中加入0.1%藥用炭，50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；121°C滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
[0077]實施例2
[0078]每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0079]美司鈉40g
[0080]甘露醇60g
[0081]無水碳酸氫鈉 IOg
[0082]注射用水加至4L。
[0083]制備工藝:取處方量注射用水80%，溫度在70_80°C，加入處方量依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用10%鹽酸溶液調節pH值范圍在4.0-6.0 ;向溶液中加入0.1%藥用炭，50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；121°C滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
[0084]對比實施例1
[0085]每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0086]美司鈉200g
[0087]注射用水加至2L
[0088]制備工藝:取處方量注射用水80%，溫度在70_80°C，加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用10%鹽酸溶液調節pH值范圍在4.0-6.0 ；向溶液中加入0.1%藥用炭，50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；121°C滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
[0089]試驗例I
[0090]本試驗例在于考察藥用炭用量、溫度、吸附時間對注射液中美司鈉含量的影響。[0091]I美司鈉樣品溶液的制備:精密稱取美司鈉40g置于4000ml容量瓶中，用水稀釋刻度，搖勻，測定含量，作為備用液。
[0092]2不同時間不同用量藥用炭對美司鈉吸附的影響:分別取備用液300ml 12份，每4份為一組，分別加入藥用炭0、0.05%,0.1%、0.15%，每組中的4份分別在60°C恒溫水浴鍋中加班15、30、35分鐘，冷卻至室溫，取續濾液照含量項下測定吸收度，計算含量，結果見表:
[0093]藥用炭不同用量和不同攪拌你對美司鈉含量的影響
[0094]
【權利要求】
1.一種供注射用的美司鈉藥物組合物，其特征在于，每1000瓶所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為: 美司鈉200-400g 依地酸鈣鈉5-10g 注射用水加至2-4L。
2.根據權利要求1所述的美司鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 取處方量注射用水80%，溫度在70-80°C，加入處方量依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用10%鹽酸溶液調節pH值范圍在4.0-6.0 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
3.根據權利要求2所述的美司鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的藥用炭的用量為0.1%。
4.根據權利要求2所述的美司鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的攪拌是在50-60°C下攪拌30分鐘。
5.根據權利要求2所述的美司鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的滅菌條件是:121。。、20 分鐘。
【文檔編號】A61P13/00GK103655463SQ201210364043
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月25日 優先權日:2012年9月25日
【發明者】張昊 申請人:天津市嵩銳醫藥科技有限公司