專利名稱：7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種是7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法。
背景技術(shù)：
到目前為止，已注冊的化合物有2000多萬個(gè)，其中大約有一半都含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)。許多重 要的物質(zhì)如維生素、激素、抗生素、生物堿等以及臨床應(yīng)用的一些有顯著療效合成藥物和農(nóng) 藥如緩蝕劑、抗衰老藥物等，都含有雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)。這就掀起了人們對雜環(huán)化合物的研 究的熱潮。
吡咯垸酮類化合物也是一類應(yīng)用價(jià)值很高的化合物，是重要的醫(yī)藥中間體，用以生產(chǎn)腦 復(fù)康、馬利蘭等，也是生產(chǎn)聚乙烯基吡咯垸酮的原料。還有一些吡咯烷酮類化合物，用于化 妝品的保濕劑中，如吡咯烷酮羧酸鈉等。咪唑和四氫咪唑的衍生物存在于自然界，是具有重 要生理活性的物質(zhì)，如維生素H是2—四氫咪唑酮的衍生物。組氨酸是維持生命必需的氨基 酸，失羧后，成為組胺，是一個(gè)很強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑，廣泛地存在于自然界。
1989年有文獻(xiàn)(Chimirri, A.; Sarro, A. D.; Sarro, G. D.; Grasso， S.; Trimarchi ，G. R.Met/. Ctem. 1989,32,93-95.)報(bào)道了苯并咪唑吡咯酮類衍生物具有抗癲癇、抗驚厥的生物活性，可 應(yīng)用于藥物中。這篇文章中所報(bào)道的苯并咪唑吡咯酮類衍生物3a位有苯環(huán)，且苯環(huán)上有吸電 子基團(tuán)。
此化合物的合成方法，目前尚未有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新化合物7a- (二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1, 2-a]咪唑 -5(6H)-酮。
本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用了的反應(yīng)機(jī)理為根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[l,2-a]咪唑-5(6H)-酮，其特征在于，該化合物的結(jié) 構(gòu)為
該化合物的物性參數(shù)
分子式C7H1()F2N20
結(jié)構(gòu)式
o
匸n^
、cf2h h
中文命名7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[1, 2-a]咪唑-5(6H)-酮 英文命名7a-(difluoromethyl)tetrahydro畫lH-pyrrolo[l,2-a]imidazol-5(6H)-one 分子量176.16
外觀黃色液體
紅外光譜(采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，液膜法) vmax(cm"): 3311， 2956， 2901， 1726， 1449， 1334， 1217， 723
核磁共振氫譜(500MHz， CDCl3): 5.782， 5.671, 5.559(t， J:24.5Hz， 1H， CF2H); 3.791 3.741(m， 1H， CH2); 3.329， 3.315， 3.301(t， J=7Hz， 2H， CH2); 3.097 3.048(m， 1H， CH2); 2.872 2.797(m， 1H， CH2); 2.522 2.442(m， 2H， CH2); 2.080(s， 1H， NH); 1.863 1.790(m， 1H, CH2)
核磁共振氟譜(470MHz, CDC13,內(nèi)標(biāo)C6F6) : -129. 61, -129. 73 (d, J=56. 4 Hz, 0.3); -130. 21, -130. 33 (d, J=56. 4 Hz, 1); -130. 78， -130. 89 (d， J=51. 7Hz, 1); -131. 37, -131. 49 (d, J=56. 4Hz, 0.3)
n cf2h h
7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[l, 2-a]咪唑-5(6H)-酮
4核磁共振碳譜(125MHz， CDC13): 177.02; 117.03， 115.05， 113,08(J=247.5Hz); 84.87， 84.70， 84.51(J=21.25Hz); 47.22; 42.46; 33.74; 27.99
合成上述的7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[l,2-a]咪唑-5(6H)-酮的方法，其特征在于 具有如下步驟將二氟Y-酮酸乙酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑 用量的無水硫酸鎂，攪拌回流20 60分鐘加入l,2-乙二胺，反應(yīng)10 15小時(shí)后再催化劑用 量的對甲基苯磺酸；所述的二氟Y-酮酸乙酯與1，2-乙二胺的摩爾比為U 1.2): 1;回流 反應(yīng)10 15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，分離純化得黃色液體即為7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[1, 2-a] 咪唑-5(6H)-酮。
在藥物化學(xué)領(lǐng)域，氟原子或一個(gè)含氟烷基引入到主體分子中被認(rèn)為是對主體化合物修飾 的最有效方法之一。由于氟原子半徑小，又具有較大的電負(fù)性，它所形成的C一F鍵鍵能要 比C一H鍵鍵能大的多，明顯地增加了有機(jī)氟化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機(jī)化 合物還具有較高的脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變 化。所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特 點(diǎn)，這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。本發(fā)明創(chuàng)造性的對苯并咪唑環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu) 修飾，將苯并咪唑環(huán)變成四氫咪唑環(huán)，且把具有吸電子功能的含氟基團(tuán)二氟甲基引入到四氫 咪唑吡咯烷酮類衍生物的7a位，來取代原來具有吸電子功能的苯環(huán)，使得本發(fā)明的7a-(二 氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮應(yīng)該具有更強(qiáng)的活性，更有利于吸收。并且本
發(fā)明所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、生理活性更強(qiáng)、易于吸收。
本發(fā)明具有如下顯而易見的突出性特點(diǎn)和顯著性優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明原料易得，操作非常簡單，
一鍋法合成，產(chǎn)率86%，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一制備7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步驟① 在50毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y-酮酸乙酯0.40克，對甲基苯磺酸0.019 克，甲苯25毫升，無水硫酸鎂0.2克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時(shí)后加入1， 2-乙 二胺0.12克；②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入0.019克對甲 基苯磺酸。繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濾液濃縮。 ③將得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑， 得黃色液體0.31克，產(chǎn)率為86%。
實(shí)施例二制備7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[1,2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步驟① 在250毫升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y -酮酸乙酯10克，對甲基苯磺酸0.475
5克，甲苯150毫升，無水硫酸鎂5克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時(shí)后加入1，2-乙二 胺3.0克;②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入0.475克對甲基苯磺 酸。繼續(xù)反應(yīng)16小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濾液濃縮。③將 得到的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得 黃色液體7.21克，產(chǎn)率為82%。
實(shí)施例三制備7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[l，2-a]咪唑-5(6H)-酮采用如下步驟① 在2升的裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入二氟Y -酮酸乙酯100克，對甲基苯磺酸4.75克， 甲苯1000毫升，無水硫酸鎂25克。上述混合物在油浴中攪拌回流半小時(shí)后加入1， 2-乙二胺 30克②反應(yīng)物在回流下反應(yīng)液逐漸變成黃色。反應(yīng)12小時(shí)后再加入4.75克對甲基苯磺酸。 繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)，然后停止反應(yīng)。反應(yīng)完畢后抽濾除去無水硫酸鎂，濾液濃縮。③將得到 的濃縮液用硅膠層析分離，展開劑為體積比為4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，得黃色 液體69.5克，產(chǎn)率為79%。
權(quán)利要求
1.一種7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
2. —種合成根據(jù)權(quán)利要求1所述的7a-(二氟甲基)四氫-lH-吡咯并[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮 的方法，其特征在于該方法具有如下步驟將二氟Y-酮酸乙酯和催化劑用量的對甲基苯 磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌回流20 60分鐘加入l,2-乙二 胺，反應(yīng)10~15小時(shí)后再催化劑用量的對甲基苯磺酸；所述的二氟Y-酮酸乙酯與1,2-乙二胺的摩爾比為d 1.2): 1;回流反應(yīng)10 15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，分離純化得黃色液體即為7a-(二氟甲基)四氫-IH-吡咯并[I， 2-a]咪唑-5(6H)-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮及其合成方法，該化合物的結(jié)構(gòu)式為(見圖)該方法具有如下步驟將二氟γ-酮酸乙酯和催化劑用量的對甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化劑用量的無水硫酸鎂，攪拌回流20～60分鐘加入1，2-乙二胺，反應(yīng)10～15小時(shí)后再催化劑用量的對甲基苯磺酸；所述的二氟γ-酮酸乙酯與1，2-乙二胺的摩爾比為(1～1.2)∶1；回流反應(yīng)10～15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，分離純化得黃色液體即為7a-(二氟甲基)四氫-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5(6H)-酮。本發(fā)明原料易得，操作非常簡單，一鍋法合成，產(chǎn)率86％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D487/04GK101514205SQ20091004836
公開日2009年8月26日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者文 萬, 侯明華, 莊紅偉, 蔣海珍, 健 郝 申請人:上海大學(xué)