專利名稱：一種可降解樹枝狀大分子磁共振造影劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及磁共振造影劑領域，具體涉及一種可降解樹枝狀大分子磁共振造影劑及其制備方法。
背景技術：
核磁共振成像(MRI)作為一種重要的醫學成像技術，目前已經廣泛應用于人體的各組織器官的造影診斷中。通過使用造影劑的輔助成像，使得它對檢測組織壞死、局部缺血和各種惡性病變及腫瘤等具有很高的分辨率，并且具有無毒、無放射性損傷且靈敏度高等一系列特點。將金屬螯合劑接在大分子骨架上，增加其體內循環時間和馳豫率，并可通過超通透和滯留(EPR)效應主動或被動地靶向癌組織，能夠提高造影劑的造影效果(Kopecek，J.;Kopeckova, P. ;Minko, T. ; Lu, Z. R. ; Peterson, C. Μ. , Water soluble polymers in turnor targeted delivery. Journal of Controlled Release 2001，74(1-3)，147-158.)。中國專利申請CN200510029604. X中報道了以一種端醛基聚氧乙烯_ 二乙三胺五乙酸嵌段聚合物及其合成方法，制備出一種磁共振成像用的高分子造影劑，其制備工藝是，先將二異氰酸酯與端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物反應，制得端異氰酸酯基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物，再將制得的聚合物與羥基醛化合物反應，制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物粗制品，最后提純制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物。中國專利ZL200610117654. 8中報道了一種肝靶向性高分子磁共振成像造影劑及其合成方法，其以α，β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]為主鏈，以半乳糖為靶向基團，二乙三胺五乙酸/L-酪氨酸甲酯衍生物為Gd3+配體，合成了一種具有肝靶向性的、生物可降解的高分子磁共振成像造影劑；該造影劑的毒性較低，生物相容性好，馳豫率優于商 用小分子造影劑；動物實驗證明，與市售小分子造影劑相比，其在肝部組織增強作用為市售小分子造影劑(釓噴酸葡胺)的3倍；在肝部組織的停留時間大于24小時，比商用小分子造影劑在肝部停留時間長18小時。但是，這類線性高分子造影劑，存在分子量難以控制且分布較寬，造影效率低等缺點，限制了其臨床應用(Hisata ;Kobayasbi ；Martin ；W. BrecbbieljDwndrimer-based M acrom olecular MRI ContrastAgents:Characteristics and Application. Molecular Imaging2003，2，1-10.)。中國專利ZL200910100118.0中公開了一種聚酯樹枝狀大分子的合成方法，通過丙烯酰氧基甲基丙酸乙酯(MAEA)和半胱胺交替反應得到一種聚酯樹枝狀大分子。此類聚酯樹枝狀大分子具有合成簡單，分子量分布單一，而且能夠在快速水解。如能拓展其應用將具有重要的意義。

發明內容
本發明針對普通樹枝狀大分子造影劑的不可降解和毒性問題，提供了一種可降解的樹枝狀大分子磁共振造影劑及其制備方法，采用聚酯樹枝狀大分子與釓金屬螯合物鍵合，得到可降解的樹枝狀大分子磁共振造影劑，操作簡便，適于工業化生產。一種可降解樹枝狀大分子磁共振造影劑，是以聚酯樹枝狀大分子為骨架，外圍末端基團連接釓的螯合物，結構如式I所示
權利要求
1.一種可降解樹枝狀大分子磁共振造影劑，其特征在于，是以聚酯樹枝狀大分子為骨架，外圍末端基團連接釓的螯合物，結構如式I所示
2.根據權利要求1所述的可降解樹枝狀大分子磁共振造影劑的制備方法，其特征在于，包括 將帶雙鍵的聚酯樹枝狀大分子與半胱胺反應，得到第一代帶胺基的樹枝狀大分子，或者將帶雙鍵的聚酯樹枝狀大分子依次與半胱胺和丙烯酰氧基甲基丙酸乙酯重復反應1-4次，分別得到第二代至第五代帶胺基的樹枝狀大分子，再將第一代至第五代帶胺基的樹枝狀大分子與經N，N- 二環己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺活化的外圍鍵接螯合物反應，得到樹枝狀大分子配體，然后將該樹枝狀大分子配體與三乙酸釓絡合，得到可降解樹枝狀大分子磁共振造影劑； 所述的帶雙鍵的聚酯樹枝狀大分子的結構如式Gl所示
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的帶雙鍵的聚酯樹枝狀大分子的制備方法包括將三(2-氨基乙基)胺和丙烯酰氧基甲基丙酸乙酯反應，得到帶雙鍵的聚酯樹枝狀大分子。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，三(2-氨基乙基)胺和丙烯酰氧基甲基丙酸乙酯在50°C ±5°〇油浴反應4811±211。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，經N，N-二環己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺活化的外圍鍵接螯合物的制備包括將N，N- 二環己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺分別溶于乙腈中，冰浴滴加入二乙三胺五乙酸乙腈溶液中反應，過濾除去N，N-二環己基碳二亞胺，除去乙腈，剩余物溶于二甲基亞砜，制得活化的外圍鍵接螯合物。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，冰浴滴加入二乙三胺五乙酸乙腈溶液中于 18°C -35°C反應 8h-10h。
7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，第一代至第五代帶胺基的樹枝狀大分子與經N，N- 二環己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺活化的外圍鍵接螯合物于180C -35°C反應 12h-15h。
8.根據權利要求1所述的可降解樹枝狀大分子磁共振造影劑的應用，其特征在于，所述的可降解樹枝狀大分子磁共振造影劑在作為或制備核磁共振成像造影劑中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種可降解樹枝狀大分子磁共振造影劑及其制備方法。該造影劑以可生物降解的樹枝狀大分子為骨架，連接小分子釓螯合物，形成樹枝狀大分子磁共振造影劑。這種造影劑的弛豫率可達17.4mM-1·s-1，明顯高于普通造影劑的弛豫率，它具有更好的MRI的造影效果，并且可以通過大分子造影劑的超通透和滯留效應富集在腫瘤組織中，提高MRI的靈敏度，提升早期癌癥的診斷水平。另外，該造影劑能夠在體內能酯酶的催化下水解逐步排除體外，避免由于釓在體內累積產生毒性。該造影劑制備方法，操作簡單，易于控制，適于工業化大規模生產。
文檔編號A61K49/12GK103055328SQ20121058509
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月28日 優先權日2012年12月28日
發明者唐建斌, 申有青, 李亭亭, 隋梅花 申請人:浙江大學