光學純的二肽類衍生物及其制備方法和在醫藥上的用途
【專利摘要】本發明涉及新的光學純的二肽類衍生物由通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、其制備方法以及該化合物作為藥物的應用，尤其是作為二肽基肽酶(DPPIV)抑制劑來治療糖尿病。R1、R2、R3的定義見說明書。
【專利說明】光學純的二肽類衍生物及其制備方法和在醫藥上的用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及新的光學純的二肽類衍生物、其制備方法以及該化合物作為藥物的應用，尤其是作為二肽基肽酶(DPPIV)抑制劑來治療糖尿病。
【背景技術】
[0002]糖尿病是一種以高血糖為主要特征、嚴重危害健康的內分泌代謝疾病，是世界上第三大非傳染性慢性疾病。據國際糖尿病聯盟(IDF)最新數據顯示，2007年全球約有2.39億糖尿病患者。預計2030年將達到4.38億。目前我國糖尿病患者人數已居世界第二位，預計2025年將達到5931萬。2006年，糖尿病位居中國住院患者病因第十位、城市居民死亡原因第六位。因此，糖尿病的防治是國際糖尿病界研究的重大課題。
[0003]目前抗糖尿病藥物種類繁多，類型各異，臨床上使用的II型糖尿病治療藥物主要有磺酰脲類和非磺酰脲類促胰島素分泌劑、雙胍類、噻唑烷二酮類等胰島素增敏劑、肝糖生成抑制劑、葡萄糖苷酶抑制劑及新型降糖藥二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制劑，但這些藥物的治療效果還不理想或存在較大副作用，因此，研發具有新穎化學結構、高效低毒的糖尿病藥物仍然是糖尿病防治工作中的重要任務。
[0004]二肽基肽酶IV(DPPIV)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N-末端二肽酶。GLP-1是一種內源性的激素，隨著餐后血糖的升高，由小腸中的L細胞分泌產生,進而刺激胰島素的分泌(Drug Discov Today Ther Strateg, 2004,I (2)，207-212) DPPIV在體內可以迅速且特異性地裂解GLP-1肽鏈N末端第二位的脯氨酸或丙胺酸，導致 GLP-1 的失活(Crit Rev Clin Lab Sci，2003，40 (3)，209-294)，因此，抑制DPPIV就可以增強GLP-1的活性，從而提高葡萄糖耐受水平。
[0005]目前已有多個DPPIV抑制劑在世界各國上市。DPPIV抑制劑有如下特點1、血糖依賴性促胰島素分泌；2、抑制胰高血糖素分泌；3、平穩地控制血糖水平不會產生低血糖；4、維持甚至改善2型糖尿病患者的B細胞，延緩疾病進程；5、降低患者的體重。但是此類分子大多存在化學穩定性差的特點。因此，有必要開發出化學穩定性更好的新一代DPPIV抑制劑。
【發明內容】
[0006]本發明的目的之一在于提供一種二肽類衍生物及相應的中間體；目的之二在于提供所述化合物的制備方法；目的之三在于提供所述化合物在醫藥上的用途，尤其是抗糖尿病方面的。
[0007]為達到上述目的，本發明采用如下技術方案:
[0008] 1.本發明涉及一種由通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
[0009]
【權利要求】
1.本發明提供下述通式(I)表示的化合物及其藥學上可接受的鹽作為DPPIV抑制劑的用途:
2.根據權利要求1的化合物或其鹽，進一步，本發明包括下述通式(IA)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
3.根據權利要求1和2的化合物或其鹽，進一步，上述化合物或其藥學上可接受的鹽可以是單一光學純的立體異構體(兩個手性中心，共四種立體異構體)，也可以為任意兩個或多個立體異構體的混合物。
4.根據權利要求1、2和3的化合物或其鹽，所述的鹽為選自下列酸的鹽:鹽酸、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、梓檬酸、乙酸。
5.根據權利要求1、2和3的化合物或其鹽，本發明通式(I)所述的化合物及其中間體包括以下化合物并不僅限于此: (R) _2_((2S)-2-氨基-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸； (R) _2_((2S)-2-氨基-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺； (R) ~2~ ((2S) -2-氨基-2- (3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈； (R) _2_((2S)-2-氨基-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；(S) -2- ((2S) -2-氨基-2- (3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸； (S) -2- ((2S) -2-氨基-2- (3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺； (S) -2- ((2S) -2-氨基-2- (3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈； (S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯； (R) ~2~ ((2R) -2-氨基-2- (3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸； (R) ~2~ ((2R) -2-氨基-2- (3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺； (R) ~2~ ((2R) -2-氨基-2- (3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈； (R)_2-((2R)_2-氨基-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯； (S) -2- ((2R) -2-氨基-2- (3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸； (S) -2- ((2R) -2-氨基-2- (3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺； (S) -2- ((2R) -2-氨基-2- (3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈； (S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯； (R) -2-金剛烷基-2-((S)-1-苯基_2_羥基乙氨基)乙臆； (R) -2-金剛烷基-2-((R)-1-苯基_2_羥基乙氨基)乙臆； (R) _2_金剛烷基-2- ((S) -1-苯基-2-羥基乙氨基)乙酸； (R)-金剛烷基甘氨酸鹽酸鹽； (R)-N-(I，1- 二甲基乙氧基擬基)-2_金剛烷基甘氨酸； (R)-N-(I，1- 二甲基乙氧基擬基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)甘氨酸； (R) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸甲酯； (R)-2-((2S)-2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸； (S) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸甲酯； (S) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸； (R) -2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸甲酯； (R) -2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸； (S) -2-((2R)-2-(l, 1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸甲酯； (S)-2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸； (R) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酰胺； (R) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酉先氨基)_3_苯基丙臆；(S) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酰胺； (S)-2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酸氨基)-3-苯基丙臆； (R) -2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酸氨基)苯丙酰胺； (R) -2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酸氨基)-3-苯基丙臆； (S)-2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酸氨基)苯丙酰胺； (S)-2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羥基金剛烷基-1-基)乙酸氨基)-3-苯基丙臆。
6.一種藥物組合，其特征在于，它含有權利要求1至5所述化合物，通式(I)及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、各種晶型及醫學上可接受的賦形劑或載體混合，其形式可為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸和注射劑。
7.—種權利要求1至5所述化合物，通式(I)及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、各種晶型的用途，其特征在于，用于制備二肽基肽酶(DPPIV)的抑制劑。
8.—種權利要求1至5所述化合物，通式(I)及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、各種晶型的用途，其特征在 于，用于治療、預防以及緩解與二肽基肽酶(DPPIV)相關的疾病的藥物。
9.如權利要求9所述的用途，其特征在于，所述的與二肽基肽酶(DPPIV)相關的疾病選自糖尿病、肥胖癥或高血脂。
【文檔編號】A61K31/277GK104001150SQ201310060920
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2013年2月27日 優先權日:2013年2月27日
【發明者】孫宏斌, 董吉喆, 柳軍 申請人:中國藥科大學