一種可控降解的鎂基金屬材料的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種可控降解的鎂基金屬材料，該可控降解的鎂基金屬材料表面涂覆有改性生物活性玻璃成分，其中改性生物活性玻璃成分是納米生物活性玻璃顆粒通過接枝聚乳酸形成，通過控制改性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸的分子量以及添加的高分子材料的種類及涂覆厚度，可以有效的控制鎂基金屬材料的降解時間。
【專利說明】-種可控降解的鎂基金屬材料

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種可控降解的鎂基金屬材料，屬于醫用生物材料領域，本發明可控 降解的鎂基金屬材料表面涂覆有改性生物活性玻璃成分，其中改性生物活性玻璃成分是納 米生物活性玻璃顆粒通過接枝聚乳酸形成，通過控制改性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸 的重均分子量以及添加的高分子材料的種類及涂覆厚度，可以有效的控制鎂基金屬材料的 降解時間。

【背景技術】
[0002] 鎂是人體代謝必需的元素，在人體內的含量僅次于鉀、鈉、鈣，骨組織中大約占體 內所有鎂的一半。研究認為鎂是許多酶的輔助因子，具有穩定DNA和RNA結構；在體內鎂通 過腎臟和腸道保持在0. 7和I. 05mmol/L之間；鎂可刺激新骨生長，組織相容性好。鎂的主 要缺點是低耐蝕性，在PH(7. 4-7. 6)的生理環境中，鎂具有很強的還原作用從而在組織充 分愈合前丟失力學完整性，并產生機體無法及時吸收的氫氣。早期應用于人體中的鎂基材 料植入體內后產生大量的氣體導致鎂無法應用于人體，所以制備可控降解的鎂基合金，使 鎂降解過程中產生的氫氣被組織液代謝掉具有非常現實的意義。
[0003] 生理環境下鎂快速腐蝕是作為于骨科植入的最大限制，為此，研究者們通過各種 方法對鎂進行表面改性，以期得到可控降解的鎂合金材料；也有的研究者在鎂中添加Zn、 Ca等金屬成分，期望能得到加工和降解性能更好的鎂合金材料。
[0004] 生物活性玻璃（BAG)是一種質硬、固態透明的生物活性材料。它由Si02、Na 20、Ca0、 和P2O5等物質組成。生物活性玻璃的主要成分是硅酸鹽，植入體內后其表面可形成一種高 反應性的富硅凝膠層。它具有良好的生物相容性和力學性能，其特點是具有迅速的成骨作 用，多數生物活性玻璃是A類生物活性材料，既有骨生成性（osteoproductive)，又有骨引 導（osteoconductive)，與骨和軟組織都有良好的結合性。因此，BAG被認為是可應用在修 復領域的良好生物材料。
[0005] BAG與生理溶液接觸后，其中的Na等離子與溶液中的H+迅速交換，導致局部環境 pH值升高；SiO2以si (OH) 4的形式溶于溶液中，在界面處形成si-〇H，并在粒子表面形成富 含硅溶膠的凝膠層。該層為鈣磷的沉積提供了場所。開始鈣磷層呈無定形狀態，隨著厚度和 結晶尺寸的增加而轉變成為羥基磷灰石（HA)晶體，其表面反應釋放的可溶性硅、鈣、磷和 鈉離子，可以增強材料界面細胞的胞內和胞外反應，促進成骨細胞或其前體的增殖和分化， 調節成骨基因的表達以及生長因子的產生，因此，BAG具有很強的生物誘導活性，其誘導成 骨的能力優于HA。由于BAG表面存在大量的硅羥基，因此可將其作為改性的橋梁，將聚乳酸 分子引入到其表面，從而改善其界面相容性。將改性后的B A G與不同分子量和降解性能 的聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)或及其共聚物（PLGA)、復合，能夠得到可控降解的力學 性能優異的復合材料，同時可以很方便的控制鎂基金屬材料表面的涂層，進而有效控制鎂 基金屬材料的降解。
[0006] 常見的醫用可將解高分子材料有如聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚 物（PLGA)、聚己內酯和聚二氧環已酮等，其中聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)及其共聚物 (PLGA)應用更為廣泛。其中聚乳酸包括PLLA和TOLA，高分子量的聚乳酸降解緩慢，在體內 會長期存留，此外聚乳酸內固定件體內降解后產生的局部酸性環境，易造成骨組織無菌性 炎癥，且聚乳酸固定件力學強度不足，缺乏骨結合能力。因此，聚乳酸改性以提高其相關性 能已成為研究熱點，改性的主要目的是為了增強材料的力學強度、控制其降解速率及中和 降解產物的酸性，使其有更好的生物相容性。
[0007] 金屬鎂和聚乳酸等可降解材料復合制備醫用植入材料的研究得到了廣泛的報道， 我們研究鎂基合金表面涂覆不同厚度的聚乳酸材料，實驗發現，聚乳酸直接涂覆的厚度與 鎂絲的降解之間沒有出現線性關系，其中有一組材料中涂覆后的反而比涂覆薄的，其中的 高純鎂絲降解的更快，可能是聚乳酸涂層越厚，降解過程中形成的酸性環境使包覆在內部 的鎂降解的速度越快，因此很難制備出可控降解的鎂基合金聚乳酸醫用材料。
[0008] 為此，我們經過了反復的研究，將改性生物活性玻璃均勻涂覆在高純鎂的表面，改 性生物活性玻璃不但可降低聚乳酸降解形成的酸性環境，而且可以通過控制改性生物活性 玻璃接枝聚乳酸的分子量以及涂層的厚度，可以有效的控制鎂絲的降解時間；本發明的改 性生物活性玻璃，還可以作為一種新型成核劑，在可吸收骨科植入材料加工過程中能提高 聚乳酸材料的結晶度，從而提高材料的機械強度。因此本發明的可控降解可吸收骨科植入 材料具有很好的臨床順應性，具有非常廣泛的實用價值。
[0009] 本發明將聚乳酸接枝在生物玻璃上，進而涂覆在鎂基金屬材料表面，可以很好的 解決鎂基金屬材料腐蝕速度快的問題以及聚乳酸內固定件體內降解后產生的局部酸性環 境，造成骨組織無菌性炎癥的問題，具有很好的臨床應用價值。


【發明內容】

[0010] 本發明可控降解的鎂基金屬材料，其中該鎂基金屬材料表面涂覆有改性生物活性 玻璃成分，改性生物活性玻璃成分是納米生物活性玻璃顆粒通過接枝聚乳酸形成，控制改 性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸的分子量以及添加的高分子材料的種類及涂層厚度，可 以控制鎂基金屬材料的降解時間，其中改性生物活性玻璃成分中聚乳酸的重均分子量范圍 為：2000-500000,在材料中的質量分數為含量范圍為1-70% ;優選改性生物活性玻璃成分 中聚乳酸的重均分子量范圍為=5000-10000,在材料中的質量分數為含量范圍為1-50%。
[0011] 本發明可控降解的鎂基金屬材料，其中可吸收高分子材料選自聚乳酸（PLA)、聚羥 基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)、聚己內酯和聚二氧環已酮中的一種或兩種以上，優選聚 乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)中的一種或兩種以上。
[0012] 本發明可控降解的鎂基金屬材料，該材料的準備方法如下：
[0013] A、采用文獻公開的溶膠凝膠技術（具體見實施例）制備富含SiO2的納米生物活 性玻璃顆粒，其中納米生物活性玻璃中SiO2質量百分比范圍為35% -60%，其它成分分別 為 Na2CKCaO 與 P2O5，優選比例為：Si02-45. 0% ;Na20-24. 5% ;Ca〇-24. 5% ;P205-6. 0% ;
[0014] B、將干燥的納米生物玻璃顆粒放入圓底燒瓶中，分散在無水甲苯溶液中，在氮氣 保護下加入丙交酯和催化劑辛酸亞錫，開環聚合，反應12_48h，反應產物用有機溶劑洗滌多 次，得到接枝聚乳酸的生物玻璃；
[0015] C、將接枝聚乳酸的生物玻璃與高分子材料如聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及 其共聚物（PLGA)、聚己內酯和聚二氧環已酮中的一種用溶劑溶解混合均勻制成復合材料； [0016] D、將鎂基金屬材料表面打磨清洗后，采用文獻公開的溶膠-凝膠法將本發明C步 驟制備的復合材料均勻噴涂在鎂基金屬材料表面，噴涂的厚度根據產品的降解要求決定， 揮干溶劑即得本發明權利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料；
[0017] E、將本發明D步驟得到的可控降解的鎂基金屬材料，通過加入可吸收高分子材料 如聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)、聚己內酯和聚二氧環已酮，采用不 同的模具成型及加工技術可以制造成腔道支架、骨釘、骨板和骨粒。
[0018] 本發明制備涂層的方法選擇了溶膠_凝膠法，該方法是將涂層配料制成溶膠，使 之均勻覆蓋于基體的表面，由于溶劑迅速揮發，配料發生縮聚反應而膠化，再經干燥和熱處 理，即可獲得涂層。與等離子噴涂技術相比，用溶膠-凝膠法制備生物陶瓷薄膜具有以下優 點：（1)制備溫度低，從而避免了高溫分解和熱應力過大；(2)雖然溶膠凝膠法的產物可以 是無定形，也可以是結晶態，但由于反應在原子、分子水平上進行，因此可在最大程度上提 高其化學各向同性；(3)材料制備過程易于控制，產物純度高；(4)可以在形態復雜的種植 體表面形成均勻的涂層；（5)涂層厚度薄且可以控制，可以形成數微米厚的涂層，幾乎不改 變原種植體表面形態，為保證改性生物玻璃不發生分解，本發明采用該方法完成噴涂。
[0019] 本發明可控降解的鎂基金屬材料，包括純鎂及鎂基合金，其中鎂基合金為純鎂中 添加鐵、鈣、鋅、銅和鈷中的一種或多種，純鎂中鎂的含量大于99%，鎂基合金中鎂的純度大 于 95. 0%。
[0020] 本發明可控降解的鎂基金屬材料，其形狀可以是帶狀、絲狀或粉末狀，根據實際需 要其鎂絲直徑或鎂帶的厚度范圍為〇. 1-2. 0mm，鎂粉粒度范圍為80-1000目。
[0021] 本發明可控降解的鎂基金屬材料，可以制造成腔道支架、骨釘、骨板和骨粒，應用 于腔道支撐、骨創傷外科、骨缺損修復材料、整形美容。
[0022] 本發明提到的有機溶劑選自常見可溶解塑料（PVC、PC、PE、ABS、PET、PP)的溶劑， 包括：苯、甲苯、對二甲苯、三氯苯、丙酮、乙醚、癸烷、十氫化萘、低級醇、乙酸異戊酯、乙酸甲 酯、乙酸乙酯、丙醇、己烷、苯、四氧化碳、甲醇、苯乙烯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、二硫 化碳、低級醇、環己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氫呋喃、石油醚、二甲 亞砜、對苯二甲酸乙二醇酯、間甲酚、鄰氯酚、硝基苯等，優選低毒溶劑，比如：甲苯、對二甲 苯、癸烷、乙酸異戊酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、環己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲 氨基甲酰胺、四氫呋喃、石油醚、二甲亞砜、對苯二甲酸乙二醇酯中的一種或兩種，更優選甲 苯和三氯甲烷。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0023] 圖1是本發明一較佳實施例骨板橫截面；
[0024] 圖2是本發明一較佳實施例骨釘橫截面；
[0025] 圖3是本發明一較佳實施例骨釘縱截面。
[0026] 具體實施例一：
[0027] 制備富含SiO2的納米生物活性玻璃顆粒
[0028] 取正娃酸乙酯10g、磷酸三乙酯0? 85g、碳酸氫I丐0? 8g、四水硝酸該8. Og,朽1檬 酸〇. 8克分散于圓底燒瓶中的無水乙醇中，室溫攪拌3h后置于60度密封陳化24h，取出 后轉移至干鍋內37度干燥24h，再放于馬夫爐中600度煅燒2h，取出后用球磨機研磨成 40-100nm，即得納米生物活性玻璃5. 8g。
[0029] 具體實施例二：
[0030] 納米生物活性玻璃顆粒接枝聚乳酸，聚乳酸的重均分子量為15000。
[0031] 取實施例一中的到的納米生物玻璃顆粒5g，干燥，放入圓底燒瓶中，分散在無水甲 苯溶液中，在氮氣保護下加入2gL-丙交酯和催化劑辛酸亞錫0. Olg，140度開環聚合，反應 12h，反應產物用有機溶劑洗滌多次，得到接枝聚乳酸納米生物活性玻璃顆粒5. 5g。
[0032] 具體實施例三：
[0033] 納米生物活性玻璃顆粒接枝聚乳酸，聚乳酸重均分子量為50000。
[0034] 按照實施例一中的方法制得納米生物玻璃顆粒5g，干燥，放入圓底燒瓶中，分散 在無水甲苯溶液中，在氮氣保護下加入3gL-丙交酯和催化劑辛酸亞錫0. Olg, 140度開環 聚合，反應48h，反應產物用有機溶劑洗滌多次，得到接枝聚乳酸納米生物活性玻璃顆粒 6. 3g〇
[0035] 具體實施例四：
[0036] 將本發明實施例三中的到的接枝聚乳酸的生物玻璃，按以下組分進行配伍，將配 伍后的材料制成〇. 2_厚的薄膜，剪成寬Icm的條，放置于PH為7. 4的模擬體液中，觀察并 記錄開始降解時間，具體見表2 :
[0037] 表1人類血漿與模擬體液中離子濃度

【權利要求】
1. 一種可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于該鎂基金屬材料表面涂覆有改性生物活 性玻璃成分，其中改性生物活性玻璃成分是納米生物活性玻璃顆粒通過接枝聚乳酸形成， 控制改性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸的分子量以及添加的高分子材料的種類及涂層 厚度，可以控制鎂基金屬材料的降解時間，其中改性生物活性玻璃成分中聚乳酸的重均分 子量范圍為：2000-500000,在材料中的質量分數范圍為1-70%。
2. 根據權利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料表面的改性生物活性玻璃成分，其 特征在于改性生物活性玻璃成分中聚乳酸的重均分子量范圍為：5000-100000,在材料中的 質量分數范圍為1-50%。
3. 根據權利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于可吸收高分子材料選 自聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)、聚己內酯和聚二氧環已酮中的一 種。
4. 根據權利要求1-3所述的可控降解的鎂基金屬材料中的可吸收高分子材料，其特征 在于可吸收高分子材料選自聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)中的一 種。
5. 根據權利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于該材料的制備方法如 下： A、 采用溶膠凝膠技術制備富含Si02的納米生物活性玻璃顆粒，其中納米生物活性玻璃 中Si02重量百分比范圍為35% -60%，其它成分分別為似20、〇&0與己05 ; B、 將干燥的納米生物玻璃顆粒放入圓底燒瓶中，分散在無水甲苯溶液中，在氮氣保護 下加入丙交酯和催化劑辛酸亞錫，開環聚合，反應24-48h，反應產物用有機溶劑洗滌多次， 得到接枝聚乳酸的生物玻璃； C、 將接枝聚乳酸的生物玻璃與高分子材料如聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共 聚物（PLGA)、聚己內酯和聚二氧環已酮中的一種用溶劑溶解混合均勻制成復合材料； D、 將鎂基金屬材料表面打磨清洗后，采用溶膠-凝膠法將本發明C步驟制備的復合材 料均勻噴涂在鎂基金屬材料表面，噴涂的厚度取決于產品的降解要求，揮干溶劑即得本發 明權利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料； E、 將本發明D步驟得到的可控降解的鎂基金屬材料，通過加入可吸收高分子材料如聚 乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)、聚己內酯和聚二氧環已酮，采用不同的 模具成型及加工技術可以制造成腔道支架、骨釘、骨板和骨粒。
6. 根據權利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于包括純鎂及鎂基合 金，其中鎂基合金為高純鎂中添加鐵、鈣、鋅、銅和鈷中的一種或多種，純鎂中鎂的含量大于 99%，鎂基合金中鎂的純度大于95. 0%。
7. 根據權利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于形狀可以是帶狀、絲 狀或粉末狀，鎂絲直徑或鎂帶的厚度范圍為〇. 1-2. 0mm，鎂粉粒度范圍為80-1000目。
8. 根據權利要求5中所述的有機溶劑，其特征在于選自甲苯、對二甲苯、癸烷、乙酸異 戊酯、己烷、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、環己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、 四氫呋喃、石油醚、二甲亞砜、對苯二甲酸乙二醇酯中的一種或兩種。
9. 根據權利1-5所述的可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于可以制成腔道支架、骨 釘、骨板和骨粒，應用于腔道支撐、骨創傷外科、骨缺損修復材料、整形美容。
【文檔編號】A61L27/04GK104415403SQ201310362427
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月20日 優先權日:2013年8月20日
【發明者】張文芳 申請人:蘇州納晶醫藥技術有限公司