一種綠原酸粉針劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種綠原酸粉針劑，它是由下述重量配比的原料制備而成：綠原酸1-120份，支架劑1-320份、抗氧化劑1-8份。本發(fā)明還提供了該粉針劑的制備方法。本發(fā)明綠原酸粉針劑穩(wěn)定性好，復(fù)溶性強(qiáng)，臨床使用安全。
【專利說明】一種綠原酸粉針劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種綠原酸粉針劑。
【背景技術(shù)】
[0002]綠原酸為多酚類化合物，實(shí)驗(yàn)研究證明，在酸、堿、光照和高溫條件下不穩(wěn)定，周宏灝、Olthof MR和Gonthir MP等文獻(xiàn)報(bào)道表明，綠原酸屬不穩(wěn)定的多酚類化合物，且易受到消化道菌群等因素的影響，口服給藥的生物利用度較低，最好是采用血管給藥方式，故注射劑型為該藥物的較好劑型。綠原酸在水溶液中不穩(wěn)定性，故不宜采用液體劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種綠原酸粉針劑，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該綠原酸粉針劑的制備方法。
[0004]本發(fā)明提供了一種綠原酸粉針劑，它是由下述重量配比的原料制備而成:
[0005]綠原酸1-120份，支架劑1-320份、抗氧化劑1_8份。
[0006]其中，所述的支架劑為蔗糖、甘露醇、葡萄糖、乳糖、海藻糖、羥乙基淀粉、右旋糖苷20、山梨醇、PEG1000、甘油、甘氨酸、I，2-丙二醇中的一種或兩種以上的混合；所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉、焦 亞硫酸鈉、L 一半胱氨酸鹽酸鹽或維生素C中的一種或兩種以上的混
合
[0007]其中，所述的支架劑為甘露醇；所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉。
[0008]其中，所述的綠原酸的純度為98%以上。
[0009]其中，它是由下述重量配比的原料制備而成:
[0010]綠原酸1-120份，亞硫酸氫鈉1-8份、甘露醇1-320份。
[0011]進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料制備而成:
[0012]綠原酸30份，亞硫酸氫鈉2份、甘露醇80份。
[0013]本發(fā)明還提供了一種制備所述的粉針劑的方法，它包括如下步驟:
[0014]a、稱取綠原酸，亞硫酸氫鈉、甘露醇；
[0015]b、取注射用水，依次加入亞硫酸氫鈉、綠原酸、甘露醇，攪拌使充分溶解，pH控制在2-4 ;注射用水的溫度為45-50°C，加入0.03%的活性炭，攪拌30分鐘后過濾除去活性炭，再用0.22um親水性微孔濾膜精濾至濾液澄清，無菌灌裝，凍干，即得。
[0016]其中，所述的凍干步驟采用二次升溫凍干，放置于-38°C預(yù)凍，時(shí)間為3小時(shí)，冷凝器溫度為-60°C，_45°C-_23°C升溫時(shí)間為12h，_23°C-_28°C升溫時(shí)間為6.5h，初始真空度為400-450mbar,結(jié)束真空度為180-200mbar,最低真空度為180mbar,升華干燥時(shí)間為24小時(shí)，再干燥30°C，3h。
[0017]其中，b步驟所述的采用磷酸緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值為3-3.5。
[0018]其中，所述的包裝材料為棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶和藥用丁基橡膠瓶塞。
[0019]本發(fā)明粉針劑具有的優(yōu)點(diǎn):1.綠原酸屬不穩(wěn)定的多酚類化合物，且易受到消化道菌群等因素的影響，采用注射劑型，藥物治療生物利用度高，顯效快；綠原酸在水溶液中有不穩(wěn)定性，凍干粉針劑型可避免綠原酸在水中的分解。2.藥效迅速:注射劑直接注入人體組織，所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，直接進(jìn)入血管而沒有吸收階段，所以在所有劑型中起效最快。3.劑量準(zhǔn)確，作用可靠:注射劑屬非胃腸道給藥途徑，不受胃腸道諸因素影響，因此劑量準(zhǔn)確，作用可靠。4.適于不能口服給藥的病人。本發(fā)明綠原酸粉針劑穩(wěn)定性好，復(fù)溶性強(qiáng)，臨床使用安全。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0020]圖1綠原酸pH-降解反應(yīng)速率曲線
[0021]圖2綠原酸粉針劑制備工藝流程圖
[0022]圖3注射用綠原酸吸濕平衡曲線圖
[0023]圖4凍干曲線(溫度一時(shí)間曲線)
【具體實(shí)施方式】
[0024]實(shí)施例1本發(fā)明綠 原酸粉針劑輔料選擇試驗(yàn)
[0025]綠原酸原料藥溶解度實(shí)驗(yàn)研究顯示，樣品在甲醇、乙醇中易溶，丙酮中溶解，乙酸乙酯中極微溶解；水中溶解度約為2%。
[0026]引濕性實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，綠原酸略具有引濕性。
[0027]對原料的穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示，綠原酸對光和熱敏感。
[0028]綠原酸為多酚類化合物，易被氧化，在制劑處方研究中應(yīng)考慮是否添加抗氧化劑；綠原酸在水中的溶解度約為2%，在溶液配制時(shí)濃度應(yīng)在2%之內(nèi)；綠原酸具有引濕性，應(yīng)對制劑研究和生產(chǎn)環(huán)境濕度進(jìn)行控制；綠原酸對光敏感，應(yīng)選擇能避光的直接接觸藥品的包裝材料；綠原酸對熱敏感，應(yīng)對工藝過程溫度進(jìn)行控制。
[0029]1、抗氧劑選擇
[0030]綠原酸有多元酚結(jié)構(gòu)，容易被氧化分解。為了防止在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中綠原酸被氧化，制劑處方中有必要考慮加入抗氧劑。注射劑一般常用的抗氧劑有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L 一半胱氨酸鹽酸鹽和維生素C等，常用量是0.1-0.2%，擬用以上幾種抗氧劑進(jìn)行篩選。
[0031]2、pH值調(diào)節(jié)劑選擇
[0032]綠原酸分子結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，pH對其水解降解速率有重要影響。于是用磷酸緩沖溶液調(diào)節(jié)綠原酸pH值在1.5-6.2，測定綠原酸的降解速率常數(shù)k，用各個(gè)pH下的Igk對PH作圖，得到pH—降解反應(yīng)速率曲線，確定穩(wěn)定的？扎值。結(jié)果見圖1。綠原酸降解按照一級動(dòng)力學(xué)計(jì)算，結(jié)果見表I-2、圖1。
[0033]表I不同pH值的緩沖液中綠原酸在不同時(shí)間點(diǎn)的濃度(μ g/ml)
[0034]
【權(quán)利要求】
1.一種綠原酸粉針劑，其特征在于:它是由下述重量配比的原料制備而成: 綠原酸1-120份，支架劑1-320份、抗氧化劑1-8份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于:所述的支架劑為蔗糖、甘露醇、葡萄糖、乳糖、海藻糖、羥乙基淀粉、右旋糖苷20、山梨醇、PEG1000、甘油、甘氨酸、1，2-丙二醇中的一種或兩種以上的混合；所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L 一半胱氨酸鹽酸鹽或維生素C中的一種或兩種以上的混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的粉針劑，其特征在于:所述的支架劑為甘露醇；所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于:所述的綠原酸的純度為98%以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的粉針劑，其特征在于:它是由下述重量配比的原料制備而成: 綠原酸30份，亞硫酸氫鈉2份、甘露醇80份。
6.一種制備權(quán)利要求5所述的粉針劑的方法，它包括如下步驟: a、稱取綠原酸，亞硫酸氫鈉、甘露醇； b、取注射用水，依次加入亞硫酸氫鈉、綠原酸、甘露醇，攪拌使充分溶解，pH控制在2-4 ;注射用水的溫度為45-50°C，加入0.03%的活性炭，攪拌30分鐘后過濾除去活性炭，再用0.22um親水性微孔濾膜精濾至濾液澄清，無菌灌裝，凍干，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的凍干步驟采用二次升溫凍干，放置于-380C預(yù)凍，時(shí)間為3小時(shí)，冷凝器溫度為-600C，-45°C--23°C升溫時(shí)間為12h，-23°C-_28°C升溫時(shí)間為6.5h，初始真空度為400-450mbar，結(jié)束真空度為180-200mbar，最低真空度為180mbar，升華干燥時(shí)間為24小時(shí)，再在溫度30°C條件下干燥3h。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的b步驟采用磷酸緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值3-3.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的包裝材料為棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶和藥用丁基橡膠瓶塞。
【文檔編號】A61K9/19GK103446064SQ201310366945
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年8月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月21日
【發(fā)明者】張潔, 黃英, 楊華蓉, 田晨煦, 嚴(yán)永江, 朱麗娜, 黃望 申請人:四川九章生物化工科技發(fā)展有限公司