醉茄內酯類化合物在制備治療或預防腫瘤、神經退行性疾病的藥物或保健品中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了醉茄內酯類化合物的新用途——在制備治療或預防腫瘤、神經退行性疾病的藥物或保健品中的應用。醉茄內酯類化合物，具有通式I所示的結構式及其光學異構體。研究表明，醉茄內酯類化合物能夠激活Nrf2信號通路，上調Nrf2及其下游抗氧化和II相解毒酶的表達，增強細胞內谷胱甘肽水平，增加細胞內還原能力，促進活性氧的清除，抑制脂質過氧化，并能夠降低致癌物砷誘導的細胞毒性，和活性氧H2O2誘導的神經細胞毒性，表現出良好的化學預防作用。因此，醉茄內酯類化合物，以及含有該類化合物的茄科植物提取物具有成為化學預防藥物和保健品的潛力，可以以其為主要成分制備相應的口服制劑和注射劑，并用于腫瘤、神經退行性疾病預防和治療。
【專利說明】醉茄內酯類化合物在制備治療或預防腫瘤、神經退行性疾病的藥物或保健品中的應用
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及醉爺內酯類(wi thano Iides)化合物的新用途,尤其涉及這類化合物和含有這類化合物的茄科植物提取物在制備治療或預防腫瘤、神經退行性疾病的藥物或保健品中的應用。
【背景技術】
[0002]隨著社會的發展，人類生活水平的提高和醫療條件的改善，人類壽命得到了顯著的延長，但同時，惡性腫瘤、神經退行性疾病的發病率也逐年提高，并嚴重威脅人類健康，給國家和社會帶來沉重的負擔。在尚無有效藥物實現對上述疾病有效治療的前提下，預防疾病的發生成為有效的應對策略。
[0003]化學預防(chemoprevention)是指對無癥狀的使用藥物、營養素(包括無機鹽)、生物制劑或其他天然物質作為一級、二級預防為主的措施，提高人群抵抗疾病的能力，以防止某些疾病的發生。研究表明，采用化學預防劑(藥物)(chemopreventive agents)能明顯的降低某些的疾病的發生率。例如，阿司匹林預防心臟病、腦卒中的發生，他莫昔芬能夠降低乳腺癌的發病率。天然來源的化學成分，例如蘿卜硫素、白藜蘆醇、姜黃素、番茄紅素、大蒜素、肉桂醛，已被證實為有效的化學預防劑(藥物)，能夠增強免疫力并降低某些疾病的發病率(Surh, Nature, 2003, 3, 768-780)。
[0004]研究證實，核轉錄因子Nrf2 (Nuclear factor-erythroid2-related factor2)信號通路與化學預防密切相關，是化學預防劑(藥物)作用的靶點。Nrf2是調節細胞氧化還原平衡的重要轉錄因子，通過與抗氧化酶和II相解毒酶啟動子區域抗氧化反應原件(ARE)結合調控細胞氧化還原平衡，其目標基因包括編碼GST、UGT、Y GCS, NQOl的II相解毒酶，及 GCUHO-1等內源性抗氧化蛋白。當機體暴露于親電性異物、化學致癌物、內源性氧化劑等損傷機體物質下，Nrf2便會激活抗氧化酶和II相解毒酶清除有害物，保護機體機能(Lau etal., Pharmacol.Res., 2008, 58, 262-270)。
[0005]在氧化應激狀態下，面對內源性和外源性毒物對機體的侵害，利用外源性Nrf2激動劑上調機體Nrf2水平，能夠增強機體自身防御能力，對于預防腫瘤、神經退行性疾病的發生具有重要意義(Magesh et al.，Med.Res.Rev.，2012，32，4，687-726)。激活 Nrf2 信號通路，能夠上調II相解毒酶水平，清除致癌物或降低其毒性，抑制致癌物誘導的DNA損傷、基因突變，從而預防腫瘤的發生。上調Nrf2表達，能夠增加細胞內谷胱甘肽水平，增強抗氧化酶活性，清除細胞內活性氧，抑制細胞脂質過氧化，降低阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病等神經退行性疾病的發病率。
[0006]研究證實多種化學預防藥物為Nrf2激動劑，通過激活Nrf2信號通路發揮化學預防作用，包括蘿卜硫素，白藜蘆醇，姜黃素、肉桂醛等化合物。Nrf2被認為是發現化學預防藥物的重要靶點，而Nrf2激動劑也是開發研制化學預防藥物的重要來源(Jeong etal, Antiox id.Redox Signal., 2006, 8, 99-106)。[0007]醉茄內酯類(withanolides)化合物是一類麥角留烷型留體，特征性結構為其22位碳與26位碳,或23位碳與26位碳形成的δ -或Y-內酯環(如下所示)。這類化合物主要存在于茄科植物中，具有抗腫瘤、抗微生物、抗炎、膽堿酯酶抑制、免疫調節等藥理作用(Chen et al，Nat.Prod.Rep.，2011，28，705-740)。
【權利要求】
1.醉茄內酯類化合物在制備治療或預防腫瘤、神經退行性疾病的藥物或保健品中的應用，其中，醉茄內酯類化合物，具有通式I所示的結構式及其光學異構體:
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于:所述通式I所示化合物包括4β-羥基睡爺素 E (4 β -hydroxywithanolide E)>withaferin A、withanolide D、4 β-hydroxy-5 β，6β -epoxy-l-oxo-22R-witha-2, 14，24—trienolide、17 a -hydroxy-27-deoxy-withaferinA-4-acetate、physapulinA、withangulatinl、ajuginC，withacoagulinE,結構式分別如下所示:
3.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于:具體應用時，將醉茄內酯類化合物添加醫學上可接受的輔料，制成口服制劑或注射劑。
4.茄科植物提取物在制備治療或預防腫瘤、神經退行性疾病的藥物或保健品中的應用，其特征在于:該茄科植物提取物`中含有如權利要求1或2所述通式I所示的化合物或其光學異構體。
5.權利要求4所述的茄科植物提取物，其特征在于:是通過以下方法制備得到的:將茄科植物粉碎，用O?95%乙醇回流提取I?8次，每次溶劑用量為藥材重量的I?20倍，每次提取時間為0.5?10小時，合并提取液，過濾，進行減壓濃縮或真空干燥或噴霧干燥或冷凍干燥，即得茄科植物提取物。
6.根據權利要求5所述的茄科植物提取物，其特征在于:所述茄科植物選自毛酸漿(Physialis pubescens L.)、酸衆(Physalis alkekengil var.francheti)、小果酸衆(Physialis peruviana)、睡爺(Withania kansuensis)。
7.根據權利要求4所述的應用，其特征在于:具體應用時，將茄科植物提取物添加醫學上可接受的輔料，制成口服制劑或注射劑。
【文檔編號】A61P25/28GK103432144SQ201310415520
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月12日 優先權日:2013年9月12日
【發明者】沈濤, 張唐娜, 任冬梅 申請人:山東大學