注射用左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，包含以下重量份原料成分：左旋泮托拉唑鈉8.26～10.05份，殼聚糖納米粒6.83～8.40份，注射用水81.25～87.11份。本發(fā)明的優(yōu)點是：1）該組合物的抗?jié)冏饔妹黠@優(yōu)于單一成分的左旋泮托拉唑鈉；2）在與其它藥物配用時安全性和有效性均高于同類的奧美拉唑和蘭索拉唑，對胃壁細(xì)胞的選擇性更專一，在臨床上不僅可減少左旋泮托拉唑鈉用量，而且降低了左旋泮托拉唑鈉不良反應(yīng)；3）該組合物在血液中持續(xù)時間大大延長；4）該組合物不僅能提高左旋泮托拉唑鈉在水中的溶解度而且可縮短其溶解時間，有利于臨床應(yīng)用；5）殼聚糖納米粒可替代甘露醇等作為凍干賦形劑，消除了甘露醇等對人體的活性作用。
【專利說明】注射用左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種注射用左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針。
【背景技術(shù)】:
[0002]胃潰瘍是我國人群中常見病、多發(fā)病之一，其發(fā)生主要與胃十二指腸黏膜的損害因素和黏膜自身防御修復(fù)因素之間失平衡有關(guān)。幽門螺桿菌(H.pylori)感染、非甾體抗炎藥(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌異常是引起潰瘍的常見病因。典型的潰瘍疼痛具有長期性、周期性和節(jié)律性的特點。
[0003]泮托拉唑鈉是一種新型的抗?jié)兯帲苯幼饔糜谖副趦?nèi)質(zhì)子泵，抑制胃酸分泌，可治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍等，與傳統(tǒng)的抗酸劑和受體阻斷劑相比具有療效高、起效快、副作用小、治療周期短等優(yōu)點。
[0004]左旋泮托拉唑鈉(Levpantoprazole Sodium)是我國創(chuàng)制的新藥，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后的第三代質(zhì)子泵抑制劑，是目前已應(yīng)用于臨床的泮托拉唑的單一對應(yīng)異構(gòu)體s-(-)-泮托拉唑的鈉鹽。與其消旋體泮托拉唑鈉相比，左旋泮托拉唑鈉制成的制劑不但可以使劑量減半，而且具有更高的藥效。
[0005]殼聚糖是一種氨基多糖聚合物，結(jié)構(gòu)與纖維素十分相似，只是糖環(huán)C2上的乙酰氨基代替了羥基，這個乙酰氨基賦予殼聚糖特殊的特性，能夠與細(xì)胞色素P450作用而特異性結(jié)合，使其可以用于藥物制劑方面。殼聚糖的很多生理活使其在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。
[0006]但胃酸為強酸性物質(zhì)，具有較強的侵蝕性，已上市的左旋泮托拉唑鈉口服劑型對胃酸不穩(wěn)定，口服后易受胃酸破壞失效，且遇光遇濕均不穩(wěn)定。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種含有左旋泮托拉唑鈉組合物的凍干粉針及其制備方法，不僅提高了該藥物的耐酸性和活性成分的生物利用度，而且主藥在體內(nèi)有協(xié)同作用，在臨床上對于胃潰瘍、消化道潰瘍的治療療效迅速。
[0008]本發(fā)明的提供的左旋泮托拉唑鈉組合物，該組合物主藥為:左旋泮托拉唑鈉，殼聚糖納米粒。
[0009]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)。
[0010]本發(fā)明提供左旋泮托拉唑鈉組合物，該組合物的處方由左旋泮托拉唑鈉、殼聚糖納米粒、注射用水構(gòu)成，其特征在于:殼聚糖納米粒可以作為左旋泮托拉唑鈉的骨架劑、增溶劑、增效劑。
[0011]一種注射用左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0012]左旋泮托拉唑鈉8.26~10.05份
[0013]殼聚糖納米粒 6.83~8.40份[0014]注射用水81.25~87.11份
[0015]本發(fā)明提供一種注射用左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0016](一)殼聚糖納米粒的制備:
[0017]I)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；
[0018]2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下(20°C)加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0019]3 )用 l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=5.0 ；
[0020]4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；
[0021]5)將上述膠體溶液4°C高速離心(18000r/min) 30min,收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤IOOnm, zeta電位約為15mv ；
[0022](二)注射用左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針的制備:
[0023]I)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；
[0024]2)加入處方量的左旋泮托拉唑鈉并攪拌溶解至澄清；
[0025]3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按左旋泮托拉唑鈉計每瓶IOmg計算裝量；
[0026]4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0027]本發(fā)明的有益效果為:
[0028]本發(fā)明提供一種左旋泮托拉唑鈉與殼聚糖納米粒按1:0.8比例混合的組合物，并制成注射用凍干粉針作為治療胃及十二指腸潰瘍藥物用于臨床，經(jīng)發(fā)明人多次實驗驗證該組合物具有如下優(yōu)點:
[0029]I)在代謝過程中不易與細(xì)胞色素p450作用而氧化失效，該組合物的抗?jié)冏饔妹黠@優(yōu)于單一成分的左旋泮托拉唑鈉，含殼聚糖納米粒的IOmg左旋泮托拉唑鈉與不含殼聚糖納米粒的20mg左旋泮托拉唑鈉的抑制胃酸分泌作用等同。
[0030]2)在與其它藥物配用時安全性和有效性均高于同類的奧美拉唑和蘭索拉唑，對胃壁細(xì)胞的選擇性更專一，且經(jīng)體外實驗驗證，在臨床上不僅可減少左旋泮托拉唑鈉用量，而且降低了左旋泮托拉唑鈉不良反應(yīng)。
[0031]3)殼聚糖納米粒超小的體積可以通過最細(xì)的毛細(xì)血管，克服生物屏障，避免巨噬細(xì)胞迅速清除，因此該組合物在血液中持續(xù)時間大大延長。
[0032]4)該組合物不僅能提高左旋泮托拉唑鈉在水中的溶解度而且可縮短其溶解時間，有利于臨床應(yīng)用。
[0033]5)殼聚糖納米粒可替代甘露醇等作為凍干賦形劑，消除了甘露醇等對人體的活性作用。【具體實施方式】:
[0034]以下實施例用于說明本發(fā)明，然而，這些實施例不限制本發(fā)明范圍。
[0035]實施例一、左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0036]處方:
[0037]左旋泮托拉唑鈉IOg
[0038]殼聚糖納米粒 8g [0039]注射用水2000mL
[0040]2.制備工藝:
[0041](I)稱取8g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0042]加入IOg的左旋泮托拉唑鈉并攪拌溶解至澄清。
[0043]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按左旋泮托拉唑鈉計每瓶IOmg計算裝量。
[0044]根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40°C，保溫2小時，以40C /h緩慢升溫至_5°C~0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0045]實施例二、左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0046]處方:
[0047]左旋泮托拉唑鈉IOg
[0048]殼聚糖納米粒 6g
[0049]注射用水2000mL
[0050]2.制備工藝:
[0051](I)稱取6g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0052]加入IOg的左旋泮托拉唑鈉并攪拌溶解至澄清。
[0053]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按左旋泮托拉唑鈉計每瓶IOmg計算裝量。
[0054]根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40°C，保溫2小時，以40C /h緩慢升溫至_5°C~0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0055]實施例三、左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0056]處方:
[0057]左旋泮托拉唑鈉IOg
[0058]殼聚糖納米粒 IOg
[0059]注射用水2000mL
[0060]2.制備工藝:
[0061](I)稱取IOg的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0062]加入1Og的左旋泮托拉唑鈉并攪拌溶解至澄清。
[0063]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按左旋泮托拉唑鈉計每瓶IOmg計算裝量。
[0064]根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40°C，保溫2小時，以40C /h緩慢升溫至-5°C~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0065]實驗資料
[0066]試驗例一:穩(wěn)定性試驗
[0067]該試驗為了說明本發(fā)明提供的注射用左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針具有很好的穩(wěn)定性。
[0068]試驗組別(IOmg為例):
[0069]實施例一組:實施例一制備的產(chǎn)品
[0070]實施例二組:實施例二制備的產(chǎn)品
[0071]市售對照組:市售的產(chǎn)品(A廠家)
[0072]試驗方法:
[0073]依據(jù)《中國藥典》2010年版二部附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原貝1J，再根據(jù)注射用左旋泮托拉唑鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及注射劑穩(wěn)定性考察項目表所列考察項目，對本品的初步穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，考察項目包括性狀、PH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、可見異物、無菌
坐寸ο
[0074]長期留樣試驗:分別在25°C，RH=60%條件下放置，于0、3、6、9、12個月取樣，按考察項目檢查，將試驗結(jié)果與O月比較。結(jié)果見下表:
[0075]
【權(quán)利要求】
1.一種注射用左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 左旋泮托拉唑鈉8.26~10.05份 殼聚糖納米粒 6.83~8.40份 注射用水81.25~87.11份。
2.—種權(quán)利要求1所述注射用左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (一)殼聚糖納米粒的制備: 1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩； 2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
3)用l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=5.0 ； 4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒； 5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑< IOOnm, zeta電位約為15mv ； (二)注射用左旋泮托拉唑鈉組合物凍干粉針的制備: 1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解； 2)加入處方量的左旋泮托拉唑鈉并攪拌溶解至澄清； 3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按左旋泮托拉唑鈉計每瓶IOmg計算裝量； 4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
【文檔編號】A61P1/04GK103536563SQ201310482326
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 韓丹 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司