專利名稱：一種泮托拉唑鈉的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及泮托拉唑鈉，具體講，涉及一種泮托拉唑鈉的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
泮托拉唑鈉，英文名稱Pantoprazole Sodium,其化學名稱為5_ 二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉一水合物。泮托拉唑鈉為質子泵抑制劑，通過與胃壁細胞的H+-K+ATP酶系統的兩個位點共價結合而抑制胃酸產生的最后步驟。該作用呈劑量依賴性并使基礎和刺激狀態下的胃酸分泌均受抑制。H+-K+ATP酶的結合可導致其抗胃酸分泌作用持續24小時以上。泮托拉唑鈉(商品名潘妥洛克)是由德國Byk Gulden藥廠研制和開發的產品，是繼奧美拉唑和蘭索拉唑之后第三個上市的質子泵抑制劑。由于泮托拉唑鈉在吡啶環和苯并咪唑環上的取代基團與奧美拉唑及蘭索拉唑有所不同，從而決定了它在生化、藥代動力學和藥理學性質的差異，使其具有更強的選擇性和特異性。在現有技術中和本發明相關的泮托拉唑鈉凍干粉針劑的文獻如下專利申請200610156621. 4公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法。所述凍干粉針劑PH值為9. 5 11. 5，包括泮托拉唑鈉、支持劑、弱酸強堿鹽及適量無機堿。其配方組成為泮托拉唑鈉鈉I份、支持劑O. 5 1. O份、弱酸強堿鹽O O. 06份、無機鹽適量。中國專利20101 004 5827. 6公開了一種泮托拉唑鈉的組合藥物，其組成為配比組成泮托拉唑鈉35 100，硫普羅寧15 35，谷氨酸鈣90 200，依地酸二鈉15 25。上述處方中，加入輔料的種類和用量過多，大量的輔料在儲存過程中可能相互作用影響產品的穩定性，不利于推廣。中國專利200910019756. X公開了一種泮托拉唑鈉化合物及其制法，其制備得到的泮托拉唑精制品純度達到99. 8%，但該專利中并未對該產品的穩定性等進行實驗，其產品的穩定性尚不明確，并且該方法采用大孔樹脂進行純化處理，成本高、步驟繁瑣，不適用于大規模生產。有鑒于此，本發明基礎上提出了一種純度高、制備工藝簡單、穩定性高的泮托拉唑鈉的藥物組合物及制劑。

發明內容
本發明的發明目的在于提出了一種泮托拉唑鈉的藥物組合物。為了實現本發明的目的，采用的技術方案為一種泮托拉唑鈉的藥物組合物，所述的藥物組合物中含有泮托拉唑鈉、氯化鈉和賦形劑，其中，泮托拉唑鈉氯化鈉賦形劑的重量比為10 :1 5 :6 12，優選10 :1 3 :6 10。
本發明的第一優選技術方案為所述的賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一種，優選甘露醇或山梨醇。本發明的第二優選技術方案為所述的泮托拉唑鈉為晶體化合物，所述的晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發明的第三優選技術方案為所述泮托拉唑鈉晶體的制備方法為(I)將泮托拉唑鈉固體溶解于蒸餾水中制備飽和水溶液，在頻率為15 25KHz、輸出功率為30 60W的聲場下，邊攪拌邊加入無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的混合溶劑；(2)混合溶劑加完后，降溫至1°C 5°C，得到晶體后靜置析晶；過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥后2 8小時，得到泮托拉唑鈉晶體。本發明的第四優選技術方案為在步驟(I)中，所述蒸餾水的溫度為35 50°C，優選 40 45°C。本發明的第五優選技術方案為在步驟(I)中，無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的體積比為5 :2 4 :1 2，進一步優選5 4 1 2。本發明的第六優選技術方案為在步驟(I)中，所述的降溫速度為2. 5 5°C /min,優選 2. 5 3. 5°C /min。本發明的第七優選技術方案為在步驟(I)中，所述混合溶劑與泮托拉唑鈉固體水溶液的體積比為2. 5 5 :1，優選3 4. 5 :1，更優選3 3. 75 :1。本發明的第八優選技術方案為所述藥用組合物為凍干粉針劑和水針劑，優選凍干粉針劑。

本發明的第九優選技術方案為所述凍干粉針劑的制備方法為1.按比例稱取處方量的泮托拉唑鈉、賦形劑和氯化鈉；2.在配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入處方量的賦形劑和氯化鈉，攪拌至完全溶解，再加入處方量的泮托拉唑鈉，充分攪拌后加入2mol/L的氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值為6. 5 7.5 ;3.加入O. 01% g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附20分鐘，經O. 45 μ m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分均勻，配制好的溶液經O. 22 μ m的微孔濾膜進行終端過濾除菌，得濾液；4.將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針。下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明。本發明采用溫和的方法重結晶，從而提高了泮托拉唑鈉的純度，保證了其藥用組合物的用藥安全性，經高效液相色譜檢測，其純度可達99. 95%，并且無溶劑殘留，因此是一種非常安全的晶體，非常適用于制備各種藥物組合物制劑。經穩定性研究證實，本發明制備的泮托拉唑鈉的晶體及藥物組合物的均具備良好的穩定性。本發明的泮托拉唑鈉晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；其制備方法為(I)將泮托拉唑鈉固體溶解于蒸餾水中，在頻率為15 25KHz、輸出功率為30 60W的聲場下，邊攪拌邊加入無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的混合溶劑；(2)混合溶劑加完后，降溫至1°C 5°C，得到晶體后靜置析晶；過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥后2 8小時，得到泮托拉唑鈉晶體；其中，無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的體積比為5 :4 :1 2 ;所述的降溫速度為2. 5 3. 50C /min。根據宋偉國在2007年發表的碩士論文“泮托拉唑鈉合成工藝研究”(山東大學，2007年)中公開的泮托拉唑鈉晶體的X-射線粉末衍射圖可知，本發明中制備得到的泮托拉唑鈉晶體與現有技術中公開的不同，是一種全新的晶體。本發明的泮托拉唑鈉藥物組合物可制備成凍干粉針劑和水針劑，并優選凍干粉針齊U。由于泮托拉唑鈉不適合采用高溫滅菌，因而不適合制備成水針劑。本發明的泮托拉唑鈉藥物組合物，在組合物中添加了一定量的氯化鈉，可加快泮托拉唑鈉被吸收進入血液的速度，從而提高療效。并且，通過添加少量的氯化鈉，可以在減少賦形劑的用量的同時，保證泮托拉唑鈉凍干粉針劑的凍干形態和復溶效果。


圖1為實施例1制備得到的泮托拉唑鈉通過Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖。本發明的具體實施方式
僅限于進一步解釋和說明本發明，并不對本發明的內容構成限制。
具體實施例方式實施例1
(I)將泮托拉唑鈉固體溶解于40°C蒸餾水中，在頻率為25KHz、輸出功率為30W的聲場下，邊攪拌邊加入無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的混合溶劑；其中，無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的體積比為5 :4 :1 ;所述混合溶劑與泮托拉唑鈉固體水溶液的體積比為3. 5 :1。(2)混合溶劑加完后，降溫至1°C，得到晶體后靜置析晶；過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥后6小時，得到泮托拉唑鈉晶體；降溫速度為2. 5°C /min。制備得到的泮托拉唑鈉通過Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；經高效液相色譜檢測，其純度為99. 96% ;熔點203 205°C。實施例2(I)將泮托拉唑鈉固體溶解于45°C蒸餾水中，在頻率為25KHz、輸出功率為60W的聲場下，邊攪拌邊加入無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的混合溶劑；無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的體積比為5 4 2 ;所述混合溶劑與泮托拉唑鈉固體水溶液的體積比為3 :1。(2)混合溶劑加完后，降溫至2°C，得到晶體后靜置析晶；過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥后8小時，得到泮托拉唑鈉晶體；降溫速度為3. 5°C /min。制備得到的泮托拉唑鈉通過Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；經高效液相色譜檢測，其純度為99. 95% ;熔點為203 205°C。實施例3(I)將泮托拉唑鈉固體溶解于蒸餾水中，在頻率為25KHz、輸出功率為60W的聲場下，邊攪拌邊加入無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的混合溶劑；所述混合溶劑與泮托拉唑鈉固體水溶液的體積比為3. 25 :1。(2)混合溶劑加完后，降溫至5°C，得到晶體后靜置析晶；過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥后7小時，得到泮托拉唑鈉晶體；其中，無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的體積比為5 :4 :1. 5 ;所述的降溫速度為3°C /min。制備得到的泮托拉唑鈉通過Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；經高效液相色譜檢測，其純度為99. 95% ;熔點為203 205°C。實施例4(I)將泮托拉唑鈉固體溶解于蒸餾水中，在頻率為20KHz、輸出功率為60W的聲場下，邊攪拌邊加入無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的混合溶劑；無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的體積比為5 4 2 ;所述混合溶劑與泮托拉唑鈉固體水溶液的體積比為3. 75 :1。(2)混合溶劑加完后，降溫至2°C，得到晶體后靜置析晶；過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥后6小時，得到泮托拉唑鈉晶體；所述的降溫速度為3. 5°C /min。制備得到的泮托拉唑鈉通過Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；經高效液相色譜檢測，其純度為99. 95% ;熔點為203 205°C。實施例5 —種泮托拉唑鈉的藥用組合物，其配方為泮托拉唑鈉IOmg,氯化鈉5mg,甘露醇12mg。實施例6 —種泮托拉唑鈉的藥用組合物，其配方為泮托拉唑鈉IOmg,氯化鈉5mg,山梨醇IOmg0實施例7 —種泮托拉唑鈉的藥用組合物,其配方為泮托拉唑鈉IOmg,氯化鈉Img,山梨醇8mg。

實施例8 實施例5 7中泮托拉唑鈉的藥用組合物的制備方法為1.按照實施例5 7中比例稱取處方量的泮托拉唑鈉、氯化鈉和賦形劑；2.于配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入處方量的賦形劑和氯化鈉，攪拌至完全溶解，再加入處方量的泮托拉唑鈉，充分攪拌后加入O. 2mol/L的氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值為6. 5 7. 5;3.加入O. 01% g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附20分鐘，經O. 45 μ m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分均勻，配制好的溶液經O. 22 μ m的微孔濾膜進行終端過濾除菌，得濾液；4.將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針；其中所述的低溫冷凍干燥過程為(I)凍結期將擱板溫度以2. 50C /min的速度降至_7°C，保溫O. 5小時，再以1. 5°C /min的速度降至-45°C，冷凍6小時；(2)升華期藥品凍結后，將冷凝器的溫度控制在-45 °C，對整個系統抽真空，真空度低于15pa，升溫的速率為O. 50C /min，待溫度升至_3°C時，繼續保溫5小時；(3)干燥期控制溫度和真空度，將擱板溫度以O. 80C /min的速度升溫至25°C，保溫5小時，檢查合格后全壓塞，出箱。實驗例1:影響因素試驗
將本發明實施例1制備得到的泮托拉唑鈉的三個批次101、102、103，按照實施例8方法制備凍干粉針，模擬上市包裝，進行穩定性試驗。1.高溫試驗將制備得到的凍干粉針，置密封潔凈容器中，于40°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，結果與O天比較。2.高濕實驗將制備得到的凍干粉針，置密封潔凈容器中，于溫度25±2°C，相對濕度90±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，結果與O天比較。3.強光照射試驗將制備得到的凍干粉針，置密封潔凈容器中，于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，結果與O天比較。
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試驗結果如表I所示。表1:影響因素試驗結果
權利要求
1.一種泮托拉唑鈉的藥物組合物,其特征在于,所述的藥物組合物中含有泮托拉唑鈉、氯化鈉和賦形劑，其中，泮托拉唑鈉氯化鈉賦形劑的重量比為10 :1 5 :5 20，優選10 :1 3 :8 16。
2.根據權利要求1所述的泮托拉唑鈉的藥物組合物，其特征在于，所述的賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一種，優選甘露醇或山梨醇。
3.根據權利要求1所述的泮托拉唑鈉的藥物組合物，其特征在于，所述的泮托拉唑鈉為晶體化合物，所述的晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
4.根據權利要求3所述的泮托拉唑鈉的藥用組合物，其特征在于，所述泮托拉唑鈉晶體的制備方法為 (1)將泮托拉唑鈉固體溶解于蒸餾水中制備飽和溶液，在頻率為15 25KHz、輸出功率為30 60W的聲場下，邊攪拌邊加入無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的混合溶劑； (2)混合溶劑加完后，降溫至1°C 5°C，得到晶體后靜置析晶；過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥后2 8小時，得到泮托拉唑鈉晶體。
5.根據權利要求4所述的泮托拉唑鈉的藥用組合物，其特征在于，在步驟(I)中，所述蒸餾水的溫度為35 50°C，優選40 45°C。
6.根據權利要求4所述的泮托拉唑鈉的藥用組合物，其特征在于，在步驟(I)中，無水甲醇、無水異丙醇和丙酮的體積比為5 :2 4 :1 2,進一步優選5 :4 :1 2。
7.根據權利要求4所述的泮托拉唑鈉的藥用組合物，其特征在于，在步驟(I)中，所述的降溫速度為2. 5 5°C /min，優選2. 5 3. 5°C /min。
8.根據權利要求4所述的泮托拉唑鈉的藥用組合物，其特征在于，在步驟(I)中，所述混合溶劑與泮托拉唑鈉固體水溶液的體積比為2. 5 5 :1，優選3 4. 5 :1，更優選3 3.75 :1。
9.根據權利要求1所述的泮托拉唑鈉的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物為凍干粉針劑和水針劑，優選凍干粉針劑。
10.根據權利要求1所述的泮托拉唑鈉的藥用組合物，其特征在于，所述凍干粉針劑的制備方法為 (1)按比例稱取處方量的泮托拉唑鈉、賦形劑和氯化鈉； (2)在配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入處方量的賦形劑和氯化鈉，攪拌至完全溶解，再加入處方量的泮托拉唑鈉，充分攪拌后加入O. 2mol/L的氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值為8. 5 10.0; (3)加入O.01% g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附20分鐘，經O. 45 μ m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分均勻，配制好的溶液經O. 22 μ m的微孔濾膜進行終端過濾除菌，得濾液； (4)將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針。
全文摘要
本發明涉及泮托拉唑鈉，具體講，涉及一種泮托拉唑鈉的藥用組合物。所述藥物組合物中含有泮托拉唑鈉、氯化鈉和賦形劑，其中泮托拉唑鈉氯化鈉賦形劑的重量比為101～55～20，優選101～38～16。所述的賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一種，優選甘露醇或山梨醇。本發明的泮托拉唑鈉藥用組合物雜質含量低，穩定性高，適合臨床應用。
文檔編號A61K9/08GK103054797SQ20131002542
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月23日 優先權日2013年1月23日
發明者王進宇, 王恒南, 吳清剛, 黎李 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司