用于制備放射性藥物的試劑盒和方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備放射性藥物(8)的試劑盒(1)，其包括：-陽離子交換筒(2)，-反應(yīng)小瓶(3)，其含有標記前體，-溶解小瓶(4)，其含有溶劑，-洗脫小瓶(5)，其含有包含食鹽(NaCl)和鹽酸(HCl)的無菌溶液，-緩沖鹽。本發(fā)明還涉及制備放射性藥物(8)的方法。
【專利說明】用于制備放射性藥物的試劑盒和方法
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備放射性藥物的試劑盒和方法。
[0002] 幾十年來，用于醫(yī)學(xué)診斷的成像方法從某種程度上來說是常見的。在這些方法中 的某些（例如正電子發(fā)射譜法（PET)或單光子發(fā)射計算機斷層攝影術(shù)（SPECT))中，將肽 類（例如依度曲肽（Edotreotid) (D0TAT0C))用放射性核素（例如68鎵）標記并且用作放 射性藥物（也稱為示蹤物）。放射性藥物在人體內(nèi)形成特定的受體，其尤其在癌細胞處過 量表達。借助成像方法,可以確定 68鎵的增加的β +衰變并對其定位。根據(jù)[I. Velikyan: Synthesis, Characterisation andApplication of68Ga_labelIedMacromolecules(68Ga標 記的大分子的合成、表征和應(yīng)用），學(xué)位論文，Uppsala大學(xué)，2005]，同位素 68鎵以67. 629分 鐘的半衰期衰變，89%涉及發(fā)射最大1.9MeV的正電子，并且11 %涉及俘獲電子，兩者均衰 變?yōu)榉€(wěn)定的同位素68鋅。在核醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，放出的正電子在幾毫米后遇到電子，并且與該電 子湮滅，成為兩個各具511keV的光子，此時兩個光子以接近180°的彼此夾角從湮滅的位 置被放射。通過適當?shù)奶綔y器探測放射的光子，并且通過若干探測結(jié)果的再現(xiàn)，相當準確地 確定煙滅的位置。
[0003] 由于68鎵的半衰期短，放射性藥物不能被長期維持，而是必須在意圖使用之前的 較短的時間被制備。
[0004] 通過所謂的鎵-68-發(fā)生器，其也稱為68Ge/68Ga發(fā)生器，由 68鍺產(chǎn)生68鎵。68鍺具 有270. 8天的半衰期，并且衰變?yōu)?8鎵。其在發(fā)生器中富集，直到由其自身衰變所限定的濃 度。借助被進料至發(fā)生器中的僅洗脫鎵而不洗脫鍺的溶劑，將形成的 68鎵從母體核素68鍺 的固定相中分離。
[0005] 在已知方法中，為了洗脫，使用當量濃度為0. 05N至0. 4N的鹽酸。此時洗脫體積 在5ml至IOml之間。洗出液是與之相應(yīng)的鹽酸，并且不能直接用于肽的標記。
[0006] 對于此問題，已知不同的解決方式。
[0007] 在陰離子濃縮法中，將洗出液摻入大體積的濃鹽酸，將68Ga通過陰離子交換劑捕 獲，并隨后用水洗脫到HEI 3ES-緩沖溶液（2-(4-(2-羥乙基）-1-哌嗪基）-乙磺酸）中，用于 例如肽的標記。在此方法中，需要隨后的對產(chǎn)物的純化，也就是說，分離不想要的物質(zhì)。此 夕卜，必須用大量鹽酸操作。
[0008] 還已知的是組合陽離子/陰離子濃縮法，在此方法中，使用兩個不同的筒，用于陽 離子交換（SCX-強陽離子交換劑）和用于陰離子交換（SAX-強陰離子交換劑）。
[0009] 在陽離子濃縮法中，68鎵被保留在陽離子交換劑上，并隨后用丙酮/鹽酸溶液洗 脫。所得的產(chǎn)物因此含有丙酮，其必須在用于人體之前通過在高于90°C的溫度下蒸餾而移 除。為了檢驗丙酮完全被移除，需要加強的質(zhì)量控制，例如借助氣相色譜儀。
[0010] 本發(fā)明基于以下任務(wù)：提供一種試劑盒（Satz)，也稱為試劑盒（Kit)，用于放射性 藥物的改進的制備，以及提供一種相應(yīng)的改進的方法。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，通過一種具有權(quán)利要求1的特征的試劑盒和一種具有權(quán)利要求13的 特征的方法，解決了該任務(wù)。
[0012] 發(fā)明的優(yōu)選實施方案是從屬權(quán)利要求的對象。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的試劑盒包括：
[0014] -無菌的陽離子交換筒（SCX筒），
[0015] -反應(yīng)小瓶，其含有標記前體，特別是凍干的標記前體，
[0016] -溶解小瓶，其含有溶劑，例如無菌的由乙酸和鹽酸形成的水溶液，
[0017] -洗脫小瓶，其含有無菌的食鹽/鹽酸溶液，
[0018] -緩沖鹽。
[0019] 小瓶也可以稱為安瓿或隔膜瓶。
[0020] 緩沖鹽可以例如含在反應(yīng)小瓶中或溶解小瓶中。
[0021] 反應(yīng)小瓶的內(nèi)容物優(yōu)選是凍干的。
[0022] 在反應(yīng)小瓶中，可以提供附加的凍干的抗壞血酸或其他合適的穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑防 止在放射性藥物的使用期間被標記物質(zhì)的輻解分解。
[0023] 作為緩沖鹽，可以使用例如乙酸銨或乙酸鈉。
[0024] 試劑盒如下使用：
[0025] 68Ge/68Ga發(fā)生器提供對標記而言所需的68鎵。借助鹽酸，例如濃度為0. lmol/1的 鹽酸，對68Ge/68Ga發(fā)生器進行洗脫。以這種方式，洗脫 68鎵。將發(fā)生器洗出液進料至SCX 筒。作為SCX筒，可以使用例如硅膠系（基于二氧化硅的）筒。SCX筒例如用Iml濃度為 5. 5mol/l的鹽酸和IOml水預(yù)先調(diào)節(jié)。用來自溶解小瓶的溶劑將在反應(yīng)小瓶中的優(yōu)選凍干 的混合物溶解。隨后，借助來自洗脫小瓶的溶液，對SCX筒進行洗脫，進入反應(yīng)小瓶中。
[0026] 可以將在反應(yīng)小瓶中產(chǎn)生的反應(yīng)溶液任選地加熱到90°C至KKTC，例如，在5分鐘 至15分鐘、特別是七分鐘的時間段內(nèi)，以加速反應(yīng)，由此， 68鎵與用于形成示蹤物的標記前 體結(jié)合。同樣，反應(yīng)也可以在室溫下完成，此時可能相應(yīng)地需要較長的時間。
[0027] 未結(jié)合的68鎵的濃度優(yōu)選低于5%。示蹤物的放射化學(xué)純度高于95%。反應(yīng)混 合物不含有有毒的或令人擔(dān)心的物質(zhì)，從而不需要隨后的純化。在任選進行的無菌過濾之 后，放射化學(xué)收率為約82% (n. d. c.-非衰變修正的（non decay corrected)-無衰變修正 (nicht zerfallskorrigiert))〇
[0028] 在反應(yīng)結(jié)束時，可以通過添加無菌的磷酸鹽緩沖劑，例如，2ml磷酸鈉 lmmol/ml Na+，0. 6mmol/ml P043_，pH = 7. 0,將放射性藥物中和。
[0029] 隨后，可以進行薄層色譜質(zhì)量檢查。這樣生產(chǎn)的示蹤物隨后可以不經(jīng)進一步的純 化，用作放射性藥物。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的試劑盒可以在臨床實踐中可常規(guī)用于68Ga標記法。根據(jù)本發(fā)明的試 劑盒減少了在 68Ga-洗出液的純化和濃縮程序中用濃鹽酸操作。可得到的最終產(chǎn)物（示蹤 物）可以具有高純度和約80%至95%的高收率。由此同樣可以避免丙酮或其他有機溶劑 或化合物如2-(4-(2-羥乙基）-1-哌嗪基）-乙磺酸（HEPES)的使用。以這種方式，相對于 由現(xiàn)有技術(shù)已知的方法，也取消了對于完全移除丙酮的證明，從而不需要加強的質(zhì)量檢查， 例如，通過氣相色譜儀完成的質(zhì)量檢查。以這種方式，可以制備試劑盒：其可以以相對簡單 的方式通過向凍干的混合物添加溶液由醫(yī)療人員使用，而不需要昂貴的實驗室設(shè)備。
[0031] 所得的示蹤物比由現(xiàn)有技術(shù)已知的示蹤物更長時間地穩(wěn)定，從而可以制備用于多 名患者的標記及檢查的多劑量制劑(Miiltidose叩riiparate),。
[0032] 在本發(fā)明的一個實施方案中，反應(yīng)小瓶含有凍干的由乙酸鈉和配體-綴合的肽組 成的混合物，所述配體-綴合的肽例如DOTA- (1，4, 7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7,10-四乙 酸）或NODAGA-綴合的肽，特別是D0TAT0C(依度曲肽）或D0TATATE(D0TA-[Tyr3]奧曲肽酸 (Octreotat))。這樣構(gòu)成的示蹤物尤其可以用于借助正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌 腫瘤的診斷。
[0033] 原則上，可以使用乙酸銨代替乙酸鈉，但是乙酸鈉更好地適合于凍干。
[0034] 在本發(fā)明的一個實施方案中，反應(yīng)小瓶含有：
[0035] -最多l(xiāng)mg，優(yōu)選15 μ g至100 μ g的綴合的肽，
[0036] _20mg至40mg，優(yōu)選27. 6mg緩沖鹽，特別是乙酸鈉，
[0037] -最多IOOmg,優(yōu)選最多5mg L-抗壞血酸
[0038] 在本發(fā)明的一個實施方案中，溶解小瓶含有：
[0039] -Iml至IOml水，以及這樣的量的鹽酸和乙酸：使得由反應(yīng)小瓶的內(nèi)容物、來自溶 解小瓶的溶劑、以及用于洗脫SCX筒的洗脫小瓶的溶液組成的溶液的pH值位于3至4之間。
[0040] 在本發(fā)明的一個實施方案中，溶解小瓶含有：
[0041] -Iml 至 10ml，優(yōu)選 Iml 至 3ml 水
[0042] _2 μ 1 至 10 μ 1，優(yōu)選 6. 73 μ 1 濃鹽酸
[0043] -2 μ 1 至 10 μ 1,優(yōu)選 4 μ 1 至 8 μ 1 乙酸
[0044] 在本發(fā)明的一個實施方案中，洗脫小瓶含有0. 25ml至3ml、優(yōu)選0. 5ml洗脫溶液， 所述洗脫溶液由5mol/l氯化鈉和5. 5mol/l鹽酸以10 μ 1至100 μ 1、優(yōu)選25 μ I 5. 5mol/l 鹽酸/ml 5mol/l氯化鈉組成。優(yōu)選用0· 5ml的NaCl/HCl洗脫溶液洗脫SCX筒。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明的用于制備放射性藥物的方法包括以下步驟：
[0046] -借助鹽酸，從68Ge/68Ga發(fā)生器獲得包含68鎵的發(fā)生器洗出液，
[0047]-將發(fā)生器洗出液進料至陽離子交換筒，在其中，68鎵被保留，
[0048] -將發(fā)生器洗出液的通過物（Durchlauf)從陽離子交換筒分離，
[0049] -借助包含食鹽和鹽酸的溶液將68鎵從陽離子交換筒洗脫，并且將68鎵進料至由 標記前體和乙酸鈉組成的混合物中。
[0050] 在一個實施方案中，該方法可以借助根據(jù)本發(fā)明的試劑盒實施。
[0051] 以下借助附圖更詳細地描述本發(fā)明的實施例。
[0052] 其中：
[0053] 圖1顯示了用于制備放射性藥物的試劑盒的示意圖，且
[0054] 圖2顯示了借助該試劑盒制備放射性藥物的安排。
[0055] 在所有圖中，對相互對應(yīng)的部件提供相同的標記。
[0056] 圖1顯示了用于制備放射性藥物的試劑盒1的示意圖。試劑盒1包括：
[0057] -陽離子交換筒2，
[0058] -反應(yīng)小瓶3,其含有包含標記前體和緩沖鹽的混合物，
[0059]-溶解小瓶4,其含有溶劑，
[0060]-洗脫小瓶5,其含有包含食鹽NaCl和鹽酸HCl的無菌溶液。
[0061] 作為標記前體，在反應(yīng)小瓶3中含有DOTA-或NODAGA-綴合的肽，特別是D0TAT0C 或D0TATATE。
[0062] 在反應(yīng)小瓶3中的混合物是凍干的。
[0063] 在反應(yīng)小瓶3中的混合物任選地含有抗壞血酸C6H8O 6或其他自由基捕獲劑。
[0064] 所述溶劑優(yōu)選為由乙酸C2H4O2和鹽酸HCl構(gòu)成的水溶液。
[0065] 作為緩沖鹽，提供乙酸銨CH3COONH4或乙酸鈉 C2H3NaO2。
[0066] 陽離子交換筒2可以用鹽酸HCl和水H20、特別是用Iml濃度為5. 5mol/l的鹽酸 HCl和IOml水H2O預(yù)先調(diào)節(jié)。
[0067] 反應(yīng)小瓶3含有：
[0068] -最多l(xiāng)mg，優(yōu)選15 μ g至100 μ g的綴合的肽，
[0069] _20mg至40mg，優(yōu)選27. 6mg緩沖鹽，特別是乙酸鈉 C2H3NaO2,
[0070] -最多IOOmg,優(yōu)選最多5mg L-抗壞血酸C6H8O6
[0071] 溶解小瓶4含有：
[0072] -ml 至 10ml，優(yōu)選 Iml 至 3ml 水 H2O
[0073] -2 μ 1 至 10 μ 1，優(yōu)選 6. 73 μ 1 濃鹽酸 HCl
[0074] -2 μ 1 至 10 μ 1,優(yōu)選 4 μ 1 至 8 μ 1 乙酸 C2H402。
[0075] 洗脫小瓶5含有0. 25ml至3ml的量的洗脫溶液，所述洗脫溶液由5mol/l氯化鈉 NaCl 和 5. 5mol/l 鹽酸 HCl 以 10 μ 1 至 100 μ 1、優(yōu)選 25 μ 1 5. 5mol/l 鹽酸 HCl/ml 5mol/l 氯化鈉 NaCl組成。
[0076] 試劑盒1可以附加包括含有中和緩沖劑、特別是磷酸鈉緩沖劑的小瓶。
[0077] 圖2顯示了借助該試劑盒1制備放射性藥物8的安排。
[0078] 68Ge/68Ga發(fā)生器6提供用于標記所必需的 68鎵。借助鹽酸HC1，例如濃度為0. Imol/ 1的鹽酸HC1，對68Ge/68Ga發(fā)生器6進行洗脫。以此方式， 68鎵被洗脫并保留在陽離子交換 筒2上。將發(fā)生器洗出液進料至陽離子交換筒2。O.lmol/1 HCl的通過物，可能與痕量的 母體核素68鍺一起，被單獨收容在廢物收集容器9中，并相應(yīng)地根據(jù)法律規(guī)定被清除。用來 自溶解小瓶4的溶劑溶解反應(yīng)小瓶3中的凍干的混合物。隨后，借助來自洗脫小瓶5的溶 液，對陽離子交換筒2進行洗脫，進入反應(yīng)小瓶3中。
[0079] 可以將在反應(yīng)小瓶3中產(chǎn)生的反應(yīng)溶液任選地加熱到90°C至100°C，例如，在5分 鐘至15分鐘、特別是七分鐘的時間段內(nèi)，以加速反應(yīng)，由此， 68鎵與用于形成也稱作示蹤物 的放射性藥物8的標記前體結(jié)合。同樣，反應(yīng)也可以在室溫下完成，此時它相應(yīng)地需要較長 的時間。
[0080] 在反應(yīng)結(jié)束時，可以添加無菌的磷酸鹽緩沖劑。
[0081] 任選地，可以借助無菌過濾器7過濾反應(yīng)產(chǎn)物。
[0082] 這樣制得的示蹤物可以隨后用作放射性藥物8。
[0083] 標記清單
[0084] 1試劑盒
[0085] 2陽離子交換筒
[0086] 3反應(yīng)小瓶
[0087] 4溶解小瓶
[0088] 5洗脫小瓶
[0089] 6 68Ge/68Ga 發(fā)生器 [0090] 7無菌過濾器
[0091] 8放射性藥物
[0092] 9廢物收集容器
【權(quán)利要求】
1. 用于制備放射性藥物（8)的試劑盒（I)，所述試劑盒（1)包括： -陽離子交換筒（2)， -反應(yīng)小瓶（3),其含有標記前體， -溶解小瓶（4)，其含有溶劑， -洗脫小瓶（5)，其含有包含食鹽（NaCl)和鹽酸（HCl)的無菌溶液， _緩沖鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒（1)，其特征在于，所述緩沖鹽含在所述反應(yīng)小瓶（3)中或 所述溶解小瓶（4)中。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項的試劑盒（1)，其特征在于，含有配體-綴合的肽，作 為標記前體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的試劑盒，其特征在于，含有DOTA-或NODAGA-綴合的肽，特別是 D0TAT0C或D0TATATE，作為配體-綴合的肽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的試劑盒（1)，其特征在于，所述反應(yīng)小瓶（3)的內(nèi)容 物是凍干的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的試劑盒（1)，其特征在于，在所述反應(yīng)小瓶（3)中含 有抗壞血酸（C6H8O6)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的試劑盒（1)，其特征在于，所述溶劑為由乙酸 (C2H4O 2)和鹽酸（HCl)構(gòu)成的水溶液。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的試劑盒（1)，其特征在于，提供乙酸銨（CH3COONH4) 或乙酸鈉（C2H3NaO2)作為緩沖鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3至8中任一項的試劑盒（1)，其特征在于，所述反應(yīng)小瓶（3)含有： -最多l(xiāng)mg，優(yōu)選15 μ g至100 μ g的所述綴合的肽， -20mg至40mg，優(yōu)選27. 6mg緩沖鹽，特別是乙酸鈉（C2H3NaO2)， -最多IOOmg,優(yōu)選最多5mg L-抗壞血酸（C6H806)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項的試劑盒（1)，其特征在于，所述溶解小瓶（4)含有： -ml 至 10ml，優(yōu)選 Iml 至 3ml 水（H2O) -2μ 1 至 10μ 1，優(yōu)選 6· 73μ 1 濃鹽酸（HCl) -2 μ 1 至 10 μ 1，優(yōu)選 4 μ 1 至 8 μ 1 乙酸（C2H4O2)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的試劑盒（1)，其特征在于，所述洗脫小瓶（5)含有 0· 25ml至3ml洗脫溶液，所述洗脫溶液由5mol/l氯化鈉（NaCl)和5. 5mol/l鹽酸（HCl)以 10μ 1 至 100μ 1、優(yōu)選 25μ I 5. 5mol/l 鹽酸（HCl)/ml 5mol/l 氯化鈉（NaCl)組成。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的試劑盒（1)，所述試劑盒（1)還包括含有中和緩 沖劑特別是磷酸鈉緩沖劑的小瓶。
13. 用于制備放射性藥物（8)的方法，所述方法包括以下步驟： -借助鹽酸（HCl)，從68Ge/68Ga發(fā)生器（6)獲得包含68鎵的發(fā)生器洗出液， -將所述發(fā)生器洗出液進料至陽離子交換筒（2)，68鎵被保留在所述陽離子交換筒（2) 中， -將所述發(fā)生器洗出液的通過物從所述陽離子交換筒（2)分離， -借助包含食鹽（NaCl)和鹽酸（HCl)的溶液將68鎵從陽離子交換筒（2)洗脫，并且進 料至由標記前體和乙酸鈉（C2H3NaO2)組成的混合物中。
【文檔編號】A61K51/08GK104321084SQ201380025727
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月18日
【發(fā)明者】迪爾克·穆勒 申請人:M&K醫(yī)學(xué)發(fā)明有限公司