一種含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，包括具有通式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，R1選自H,C1-C8的烷基，鹵素，-CF3,-OCF3，-NO2,-CN,R2O-,-SO2NH2,-NHSO2R3，-NR4R5，-CONR6R7，-COOR8，R9CO-以及它們的二取代或三取代的組合，其中R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分別為H或C1-C8的烴基；L選自-NHR10、-NHOR11、-NR12R13、其中R10,R11,R12,R13分別為H或C1-C8的烷基、環(huán)烷基或芳基。本發(fā)明所述化合物具有對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株的抑制作用。
【專利說(shuō)明】一種含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種用于具有抗腫瘤性能的含芳香胺的硫 脲類化合物及其制備方法、藥物組合物及用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一，攻克癌癥是目前世界性的研究課題。 據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)報(bào)告，全世界癌癥患者每年增加 1000萬(wàn)人，死亡約700萬(wàn)人，到 2020年，癌癥患者每年將新增2000萬(wàn)人。目前，我國(guó)每年大約在超過(guò)160萬(wàn)人患癌癥，130 萬(wàn)人死于癌癥，癌癥正成為僅次于心血管疾病的嚴(yán)重危害人類健康的"第二殺手"。盡管近 20年來(lái)，分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，人們對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)開(kāi)始由外及里、由細(xì)胞到分子水平的 深入，并且通過(guò)化學(xué)成的方法得到了不少的抗癌藥物，但這些化學(xué)合成的抗癌藥大多數(shù)對(duì) 人體的正常細(xì)胞產(chǎn)生較嚴(yán)重的毒副作用。如何避免傳統(tǒng)抗癌藥物的毒副作用，從而獲得更 安全的抗癌新藥物，成為了醫(yī)藥工作者研究的新方向。
[0003] 隨著蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，人們對(duì)于藥物在體內(nèi)作用機(jī)制的認(rèn)識(shí) 逐漸深入，現(xiàn)代新藥研究已進(jìn)入合理藥物設(shè)計(jì)時(shí)代，許多選擇性作用于特殊靶點(diǎn)的藥物也 不斷被發(fā)現(xiàn)。但對(duì)于某些復(fù)雜疾病如癌癥、高血壓、糖尿病、病毒感染及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，單 一靶點(diǎn)的藥物通常很難達(dá)到預(yù)期治療效果甚至?xí)霈F(xiàn)不良反應(yīng)，而將幾種不同單一靶點(diǎn)藥 物聯(lián)用或選擇使用作用于多個(gè)分子靶標(biāo)的"多靶點(diǎn)"藥物治療復(fù)雜疾病時(shí)則會(huì)有較佳療效。
[0004] 近年來(lái)，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了多個(gè)多靶點(diǎn)藥物上市，如2005年和2006年分別批準(zhǔn) 了索拉非尼和達(dá)沙替尼，2007年批準(zhǔn)了蘇尼替尼和拉帕替尼等。索拉菲尼可以同時(shí)抑制 RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路中的RAF激酶，F(xiàn)LT3和RIT受體激酶及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 (VEGFR)，對(duì)晚期肝癌有明顯的治療作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一類具有對(duì)多種酪氨酸激酶具有抑制活性的新 型結(jié)構(gòu)的一類化合物，包括具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種 藥學(xué)上可以接受的載體，賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供所述含芳香胺的硫脲類化合物在抗腫瘤方面的應(yīng)用。
[0008] 一種含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，其包括具有通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，其特征在于：包括具有通式I化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽：
其中，札選自 H，c「c8 的烷基，鹵素，-cf3，-ocf3, -no2, -cn, r2o-，-so2nh2, _NHS02R3，_NR4R5 ，-CONR6R7, -C00R8, R9C0-以及它們的二取代或三取代的組合，其中R2，R3, R4, R5, R6) R7，R8，R9分 別為 H 或 CfQ 的烴基；L 選自-NHR1Q、-NHORn、-NR12R13-
其中R10, Rn, R12, R13分別為H或C「C8的烷基、環(huán)烷基或芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，其特征在于：所述&選自 H, CrC4 的烷基，F(xiàn)，CI，CF3, OCF3, CN, R20, NHS02R3，NR4R5, CONR6R7, C00R8, R9C0 以及它們的二取 代或三取代的組合，其中R2，R3, R4) R5) R6, Rt, R8, R9分別為H或C「C4的烷基；R1Q，Rn, R12, R13分 別為H或q-C；的烷基、環(huán)烷基、芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，其特征在于：所述藥學(xué)上可接 受的鹽選自：鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，1-萘磺 酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來(lái) 酸，苯甲酸，水楊酸，苯乙酸和杏仁酸所生成的藥學(xué)上可以接受的鹽，或者這些鹽的溶劑合 物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，其特征在于：所述溶劑合物為 水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，其特征在于：所述化合物選 自： 1-(4-氯苯基）-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲（JYD01) 1_ (3_ 二氟甲基-4-氟苯基）_3_ {4-[2-(甲基氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD02) 1-(3-三氟甲基-4-氯苯基）-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD03) 1-(3-三氟甲基苯基）-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲（JYD04) 1_ (3_氯-4-氟苯基）_3_ {4-[2-(甲基氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD05) 1_(3，4-二氟苯基）-3_{4-[2_(甲基氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD06) 1_ (3_ 二氟甲基苯基）_3_ {4-[2-(異丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD07) 1_ (3_ 二氟甲基-4-氯苯基）_3_ {4-[2-(異丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD08) 1-(3，4-二氟苯基）_3_ {4-[2-(異丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD09) 1-(3，5-雙二氟甲基苯基）_3_ {4-[2-(異丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD10) 1-(3, 5-雙二氟甲基苯基）-3_{4-[2_(甲基氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD11) 1_ (3_氯-4-氟苯基）_3_ {4-[2-(異丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD12) 1_ (3_氯-4-氟苯基）_3_ {4-[2-(環(huán)丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD13) 1-(3-三氟甲基-4-氯苯基）-3-{4-[2-(環(huán)丙氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD14) 1_(3，5-雙二氟甲基苯基）-3_{4-[2_(環(huán)丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD15) 1-(3，4-二氟苯基）_3_ {4-[2-(環(huán)丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD16) 1_(3_ 二氟甲基-4-氟苯基）-3_{4-[2_(環(huán)丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD17) 1_ (3_ 二氟甲基苯基）_3_ {4-[2-(環(huán)丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD18) 1_ (3_ 二氟甲基-4-氟苯基）_3_ {4-[2-(異丙氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD19) 1-(3-三氟甲基-4-氯苯基）-3-{4-[2-(環(huán)己氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD20) 1_(3_氯-4-氟苯基）-3_{4-[2_(環(huán)己氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD21) 1_(3，5-雙二氟甲基苯基）-3_{4-[2_(環(huán)己氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD22) 1-(3-三氟甲基-4-溴苯基）-3-{4-[2-(環(huán)己氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD23) 1-(3-三氟甲基-4-溴苯基）-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD24) 1-(3-三氟甲基-4-溴苯基）-3-{4-[2-(異丙氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD25) 1-(3-三氟甲基-4-溴苯基）-3-{4-[2-(環(huán)丙氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD26) 1_(3，4-二氟苯基）_3_ {4-[2-(環(huán)己基氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲（JYD27) 1-(4-三氟甲氧基苯基）-3-{4-[2-(環(huán)己基氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD28) 1-(3-氯-4-氟苯基）-3-{4-[2-(批咯啉-1-甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD29) 1-(3，5-雙三氟甲基苯基）-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫 脲（JYD30) 1-(4-溴-3-三氟甲基苯基）-3-{4-[2-(卩比咯啉-1-甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基} 硫脲（JYD31) 1-(4-三氟甲氧基苯基）-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD32) 1-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-3-{4-[2-(卩比咯啉-1-甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基} 硫脲（JYD33) 1- (3，4- 二氟苯基）-3- {4- [2-(卩比咯啉-1-甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD34) 1-(4-三氟甲氧基苯基）-3-{4-[2-(環(huán)丙氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD35) 1-(4-三氟甲氧基苯基）-3-{4-[2-(異丙氨甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD36) 1-(4-三氟甲氧基苯基）-3-{4-[2-(甲胺基甲酰基）吡啶-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD37) 1_(3_ 二氟甲基-4-氟苯基）-3_{4-[2_(環(huán)己氨甲酰基）卩比唳-4-氨基]苯基}硫脲 (JYD38)。
6.權(quán)利要求1?5所述的含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
7. -種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-5中任意一種所述的含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合 物，以及載體或賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物為固體口服制劑、 液體口服制劑或注射劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：所述固體及液體口服制劑包括： 片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述制劑包括注射用水 針、注射用粉針及小輸液；所述藥物組合物還包括藥學(xué)或食品學(xué)上可接受的輔料及填充劑、 黏合劑、崩解劑，其中，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可以接受的輔料及填充劑包括乳糖、蔗糖、糊 精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或多 種的混合物；所述的黏合劑包括淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、羥丙基纖維 素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或多種的混合物；所述的崩解劑包括淀粉、 交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、泡騰崩解劑的一 種或多種的混合物。
10. 一種制備權(quán)利要求1-5中任意一種所述的含芳胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物的方法，其 特征在于：包括如下步驟：
(1)2-吡啶甲酸在DMF存在下與氯化亞砜反應(yīng)得到4-氯-2-吡啶甲酰氯，接著和甲醇 反應(yīng)得到4-氯-2-吡啶甲酸甲酯；4_氯-2-吡啶甲酸甲酯與HL反應(yīng)得到化合物V，HL為 L和Η形成的酸，L選自以下幾種中的一種： L = NHRt0. NHOR,,, NRt2R|3.
其中R1(l，Rn, R12, R13分別為H或Q-C；的烷基、環(huán)烷基、芳基； (2)化合物V與對(duì)乙酰氨基苯胺縮合，然后經(jīng)水解去乙酰化反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物 VI； (3)化合物II在三乙烯二胺存在下與二硫化碳加成得到化合物III，化合物III在固體光 氣的存在下，脫去硫化氫得到化合物IV ； (4)化合物IV與化合物VI在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到具有通式I的化合物，該化合物與相 應(yīng)的酸反應(yīng)得到通式I的化合物其藥學(xué)上可以接受的鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/44GK104045598SQ201410235942
【公開(kāi)日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2014年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月29日
【發(fā)明者】姚建文, 孔祥凱, 陳靜, 王成鵬, 張國(guó)營(yíng) 申請(qǐng)人:煙臺(tái)大學(xué)