pH敏感性多糖納米載藥膠束及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種pH敏感性多糖納米載藥膠束及其制備方法。該載藥膠束是由氨基化的葡聚糖中的一部分氨基在偶聯(lián)劑1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺的作用下通過酰胺鍵與疏水性膽酸結(jié)合，形成雙親型的共聚物，另一部分氨基與阿霉素共價結(jié)合形成pH敏感的腙鍵，自組裝形成載藥膠束，其中氨基化的葡聚糖、偶聯(lián)劑、疏水性膽酸和阿霉素的摩爾比為：1∶（1.8-3.0）∶（1.2-2.0）∶（1.8-3.0）。該載藥膠束原料生物相容性好，有著良好的生物降解性，同時原料廉價易得。
【專利說明】pH敏感性多糖納米載藥膠束及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種pH敏感性多糖納米載藥膠束及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率居高不下，已成為世界上致死率最高的疾病之一。自藥物遞送載體首次被提出以來，聚合物膠束作為一個應(yīng)用于癌癥治療的多功能納米級藥物平臺獲得了越來越多的關(guān)注。聚合物膠束由親水性基團(tuán)和疏水性基團(tuán)組成，在水性介質(zhì)中可自聚集形成特殊的“核-殼”結(jié)構(gòu)。核為藥物提供了儲存空間，殼能增強(qiáng)膠束在體液循環(huán)中的穩(wěn)定性。
[0003]基于聚合物膠束的表面特性，聚合物膠束可通過增強(qiáng)滲透和保留作用(EPR)效應(yīng)在腫瘤組織滯留并富集，將藥物盡量限制在腫瘤部位，在提高對腫瘤組織殺傷力的同時減少對正常組織的損傷。但人們對于理想的用于癌癥治療的藥物遞送系統(tǒng)的期望遠(yuǎn)不止如此。
[0004]對環(huán)境響應(yīng)性納米載體的探索為化學(xué)藥物的遞送開拓了新的思路。環(huán)境響應(yīng)性納米載體除了具備納米級的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以外，還能夠在一定程度上模擬生物響應(yīng)行為，隨著環(huán)境的微小變化而改變自身性能，使整個遞送系統(tǒng)成為優(yōu)化治療中的一個主動參與者，而不僅僅是一個被動的載體。
[0005]腫瘤細(xì)胞的惡性增殖以無氧糖酵解為能量供給，伴隨著酵解產(chǎn)物乳酸的大量堆積，造成腫瘤組織的細(xì)胞外液pH值在5-6之間，相比于血液和正常組織細(xì)胞外液(pH7.4)偏酸?；谏鲜霾町悾琍H是最常見的用來設(shè)計環(huán)境響應(yīng)性腫瘤靶向智能載體的環(huán)境觸發(fā)因子之一 O
[0006]葡聚糖作為一種水溶性多糖，具有良好的生物相容性，在體內(nèi)可被降解成葡萄糖單糖體，無毒，無害。葡聚糖具有較高的反應(yīng)活性，易于和多種生物活性物質(zhì)反應(yīng)且價格低廉，容易獲得。葡聚糖的諸多優(yōu)勢使葡聚糖在生物技術(shù)和生物制藥等很多領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，也越來越引起人們的重視，是藥物控制釋放的潛在載體。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的之一在于提供一種pH敏感性多糖納米載藥膠束。
[0008]本發(fā)明的目的之二在于提供該載藥膠束的制備方法。
[0009]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的構(gòu)思為:葡聚糖進(jìn)行功能化，之后與抗癌藥物阿霉素通過腙鍵共價結(jié)合，自組裝形成納米載藥膠束，載藥膠束可以在血液(弱堿性)循環(huán)時保持穩(wěn)定，而一旦到達(dá)腫瘤組織或者進(jìn)入細(xì)胞溶酶體中(弱酸性)，負(fù)載抗癌藥物阿霉素的腙鍵在酸性條件會發(fā)生裂解斷裂，則能夠迅速釋放出阿霉素原藥，具有PH響應(yīng)可控給藥的效果，從而在增強(qiáng)阿霉素化療療效的同時，減少其對正常組織的毒副作用。
[0010]氨基化的葡聚糖的反應(yīng)機(jī)理為:
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【權(quán)利要求】
1.一種pH敏感性多糖納米載藥膠束，其特征在于該載藥膠束是由氨基化的葡聚糖中的一部分氨基在偶聯(lián)劑1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺的作用下通過酰胺鍵與疏水性膽酸結(jié)合，形成雙親型的共聚物，另一部分氨基與阿霉素共價結(jié)合形成pH敏感的腙鍵，自組裝形成載藥膠束，其中氨基化的葡聚糖、偶聯(lián)劑、疏水性膽酸和阿霉素的摩爾比為:1: (1.8-3.0): (1.2-2.0): (1.8-3.0)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的pH敏感性多糖納米載藥膠束，其特征在于所述的葡聚糖的數(shù)均分子量10000-20000。
3.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的pH敏感性多糖納米載藥膠束的方法，其特征在于該方法具有以下的工藝步驟: a.將干燥后的葡聚糖和催化劑用量的LiCl溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，力口熱至完全溶解；在冰浴下加入催化劑用量吡啶和對硝基苯基氯甲酸酯，攪拌，室溫下反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束，產(chǎn)物在乙醇中析出沉淀，真空干燥，得功能化的葡聚糖；所述的葡聚糖與對硝基苯基氯甲酸酯的10:(3-4); b.將步驟a所得葡聚糖和肼基甲酸叔丁酯按1:(1.5-2.0)的摩爾比溶于N-二甲基甲酰胺中，再加入催化劑用量的吡啶；惰性氣氛保護(hù)下，室溫下攪拌反應(yīng)I天；反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物在乙醇中析出沉淀，真空干燥，得到帶保護(hù)基團(tuán)的氨基化葡聚糖；將該帶保護(hù)基團(tuán)的氨基化葡聚糖脫保護(hù)，即得到氨基化葡聚糖； C、將步驟b所得氨基化的葡聚糖Dex-NHNH2溶解MES緩沖溶液中；將膽酸和偶聯(lián)劑按I: (1.2-2.0)的摩爾比溶于二甲亞砜中，振蕩溶解后逐滴加入到氨基化葡聚糖的MES緩沖溶液中，所述的氨基化的葡聚糖與膽酸的摩爾比為1: (1.2-2.0);在惰性氣氛保護(hù)下，室溫攪拌反應(yīng)3天；反應(yīng)結(jié)束后，加入去離子水使溶液渾濁，離心，取上層清液，用截留分子量3500的透析袋透析，透析時首先用0.05M的NaCl稀溶液中透析，除去EDC和NHS，之后用去離子水透析，得到葡聚糖-膽酸； d.將步驟c所得葡聚糖-膽酸、鹽酸阿霉素按1:(1.2-2.0)的摩爾比溶于二甲亞砜中，再加入與葡聚糖-膽酸等摩爾量的三乙胺，在惰性氣氛保護(hù)下，室溫下攪拌反應(yīng)3天，反應(yīng)結(jié)束后，溶液用MWCO: 1000透析，得到pH敏感性多糖納米載藥膠束。
【文檔編號】A61K9/107GK104162166SQ201410251163
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】曹傲能, 謝恩源, 金榮, 董伶俐 申請人:上海大學(xué)