取代的雜芳基化合物及其使用方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新的雜芳基化合物，其藥學上可接受的鹽，及其藥物制劑，用于選擇性抑制5-羥色胺再攝取和/或激動5-HT1A受體。本發(fā)明同時也涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，并使用該藥物組合物治療哺乳動物，特別是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的方法。
【專利說明】取代的雜芳基化合物及其使用方法和用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物【技術領域】，具體涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的化合物、 組合物及其使用方法和用途。特別地，本發(fā)明所述的是可以作為5-羥色胺再攝取抑制劑或 /和5-HT1A受體激動劑的雜芳基化合物。

【背景技術】
[0002] 5-羥色胺，一種在大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞信號的神經(jīng)遞質，在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁，侵略和沖動情緒中，扮演著重要的角色。拮抗或激動 一定類型的5-羥色胺受體可以有效地調控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。迄今為止，至少有14 種5-羥色胺受體被確認。這些受體可分為不同家族，分別記作5-Η?\，5-HT 2, 5-HT3, 5-HT4， S-HT5A-HTf^P 5-HT7,而各族中的不同亞型則用a，b和c等區(qū)分。中樞神經(jīng)的5-羥色胺能 神經(jīng)元位于腦干的中縫核，而5-HT 1A受體，一種G蛋白偶聯(lián)受體，就廣泛分布在能接受到源 于中縫核的5-羥色胺的區(qū)域，包括：額葉皮質，外側隔，杏仁核，海馬，下丘腦。在這些皮質 邊緣區(qū)域，5-HT 1A位于突觸后膜。與此同時，5-HT1A受體也是中縫核上的突觸前膜自身受體， 能夠降低神經(jīng)元的放電速率（即每動作電位釋放5-羥色胺的數(shù)量），以及神經(jīng)遞質的合成， 繼而降低投射區(qū)中5-羥色胺的活性。激活突觸前膜的5-HT 1A受體可以抑制酪氨酸羥化酶 的合成和谷氨酸通道（產(chǎn)生于內(nèi)側前額葉皮質，指向中縫核）的活性，從而間接降低5-羥 色胺的輸運（Jonathan Savitz, Irwin Lucki1Wayne C. Drevets. 5~HT1A receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol. 2009,88(I):17-31)〇
[0003] 在所有與5-羥色胺功能障礙相關的適應癥中，抑郁癥是最重要的，因為據(jù)世界衛(wèi) 生組織報道，抑郁癥已成為人類第四大負擔性疾病。預計到2020年，抑郁癥的傷殘調整壽命 年會躍居到所有疾病的第二位。（Bromet E, Andrade LH, Hwang I，et al·，Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011, 9:90)〇
[0004] 歷史上，情緒障礙的藥物治療始于20世紀50年代，包括三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs) 和單胺氧化酶抑制劑（MOIs)，這些藥物主要靠對神經(jīng)遞質（多巴胺，去甲腎上腺素，和 5_羥色胺）的阻斷作用來發(fā)揮療效。然而，對靶標的非選擇性和不期望的副作用限制了 它們的使用。到20世紀80年代，5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑（SSRIs)的出現(xiàn)，改變了 這種情狀。與TCAs相比，這類藥物療效相當，但副作用小，即使過量服用，產(chǎn)生的毒性也較 小（Sarko J. Andidepressant, old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose. Emerg Med Clin North Am, 2000 ;18(4):637-54)。
[0005] 傳統(tǒng)的SSRIs治療通過抑制5-羥色胺的再攝取和調節(jié)其轉運來增加5-羥色胺 的含量。但使用SSRIs后，同樣會激活突觸前膜的5-HT 1A自身受體，導致5-羥色胺的釋放 量減少，使突觸間5-羥色胺的濃度降低。不過，隨著服藥時間的延長，SSRIs會導致5-HT 1A 自身受體脫敏，激活效應得到克制，從而發(fā)揮正常的調節(jié)作用。由此推斷，對5-HT1a自身 受體的激活效應是推遲SSRIs發(fā)揮藥效的重要原因 （Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, et al. , The therapeutic role of 5~HT1A and 5-HT2a receptors in depression. J Psychiatry Neurosci，2004, 29(4) :252-65)。因此，克服5-HT1A自身受體拮抗劑的負反饋 作用有增強和加快臨床抗抑郁的前景。
[0006] 與SSRIs相比，5-HT1A受體激動劑或部分激動劑直接作用于突觸后的5-羥 色胺受體，以增加 SSRI潛伏作用期中的5-羥色胺神經(jīng)傳遞。Fe i ger和Wi I cox證明 丁螺環(huán)酮和吉批隆是臨床上有效的5-HT1A部分激動劑（Feiger，A. Psychopharmacol. Bull. 1996, 32:659-65)。標準SSRI治療中加入丁螺環(huán)酮，在先前對抑郁的標準治療無反應 的患者中引起顯著的改善（Dimitriou, E. J. Clin. Psychopharmacol.，1998, 18:465-9)。
[0007] 本發(fā)明提供了一些具有5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑和/或5-HT1A受體激動劑 活性的新化合物，具備較好的臨床應用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具 有更好的藥效，藥代性質和/或毒理特性。 發(fā)明摘要
[0008] 以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面 有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內(nèi)容 與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內(nèi)容為準。
[0009] 本發(fā)明提供一類新化合物，該化合物對5-羥色胺再攝取有選擇性抑制作用和/或 對5_!11^受體有激動作用，可以用于制備治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)功能障礙，比如抑郁 癥、焦慮癥、雙相障礙的藥物。
[0010] 本發(fā)明還提供制備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0011] 一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
[0012]
[0013] 其中：

【權利要求】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構體、互變異構 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
中W為0、S或NH ; 各 Rx 獨立地為 D、F、Cl、C1-C6 烷基、C1-C6 鹵代烷基、-NRnRlla、-0R1(I、- (C1-C6 亞烷 基）-NRnRlla、- (C1-C6 亞烷基）-OR1。、-C ( = 0) R1。、-C ( = 0) OR1。、-C ( = 0) NR11Rlla 或-(C1-C6亞烷基）_芳基，或者相鄰兩個環(huán)碳原子上的Rx，和與它們分別相連的環(huán)碳原子一起，形成 C3-C6碳環(huán)或3-6個原子組成的雜環(huán)； k 為 0、1、2、3 或 4 ; 各 R1、R2、R3 和 R4 分別獨立地為 H、D、F、Cl、Br、I、N02、CN、-SCN、-0R1CI、-SR' -NR11Rlla、- C( = 0)Rlcl、-C( = 0)0Rlcl、-C( = 0)NRnRlla、-0C( = 0)R1CI、-S( = 0)R1CI、-S( = 0)2R1CI、-S(= 0)20R1Q、-S( = 0)2NRnRlla、-N(Rn)C( = 0)R1Q、-N(Rn)S( = 0)2R1Q、烷基、烯基、炔基、鹵代烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烷基亞烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基或雜芳基亞烷 基，其中所述各燒基、稀基、塊基、齒代燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基亞燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞燒基、 芳基、芳基亞烷基、雜芳基和雜芳基亞烷基中的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N3、CN、 OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代； 各 R5、R6 和 R7 分別獨立地為 H、D、F、Cl、Br、I、N02、CN、NH2、-C( = 0)R1CI、-C( = 0) OR10、-C ( = 0) NR11Rlla、-亞烷基-C ( = 0) NR11Rlla' -OC ( = 0) R1。、-N(Rn) C ( = 0) R1。、-S (= 0)R1CI、-S( = 0)2R1Q、-S( = 0)20R1Q、-S( = 0)2NRnRlla、-N(Rn)S( = 0)2R1Q、烷基、烯基、炔基、 齒代燒基、燒氧基、燒硫基、燒氣基、環(huán)燒基、環(huán)燒基亞燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞燒基、芳基、芳 基亞烷基、雜芳基或雜芳基亞烷基，前提條件是R5、R6和R7中至少有一個不為H ;其中所述 各燒基、稀基、塊基、齒代燒基、燒氧基、燒硫基、燒氣基、環(huán)燒基、環(huán)燒基亞燒基、雜環(huán)基、雜 環(huán)基亞烷基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基和雜芳基亞烷基中的氫原子分別任選地被選自D、F、 Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代； 各R8獨立地為H、D、烷基、烯基、炔基、烷氧基或環(huán)烷基，其中所述各烯基、炔基、烷氧基 和環(huán)烷基中的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基、 燒氣基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的取代基所取代； 各 R9 獨立地為 D、F、Cl、Br、I、N02、CN、NH2、-C( = 0)R1CI、-C( = 0)0R1CI、-C( = 0) NRnRlla、-〇C( = 0)R10、-N(Rn)C( = 0)R10、-S( = 0)R10、-S( = 0)2R10、-S( = 0)20R10、-S(= 0)2NRnRlla、-N(Rn)S( = 0)2R1(I、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、環(huán)烷 基、環(huán)烷基亞烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基或雜芳基亞烷基，其中 所述各燒基、稀基、塊基、齒代燒基、燒氧基、燒硫基、燒氣基、環(huán)燒基、環(huán)燒基亞燒基、雜環(huán) 基、雜環(huán)基亞烷基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基和雜芳基亞烷基中的氫原子分別任選地被選 自04、(：1、隊、0隊011、511、顯2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代； 各Rici獨立地為H、D、燒基、稀基、塊基、齒代燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基亞燒基、雜環(huán)基、雜環(huán) 基亞烷基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基或雜芳基亞烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、齒代烷 基、環(huán)燒基、環(huán)燒基亞燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞燒基、芳基、芳基亞燒基、雜芳基和雜芳基亞燒 基中的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基 的取代基所取代； 各R11和Rlla分別獨立地為H、D、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基亞烷基、雜 環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基或雜芳基亞烷基，或者Rn、Rlla，和與它們共 同相連的氣原子一起，形成雜環(huán)；其中所述各燒基、稀基、塊基、齒代燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基亞 烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、芳基、芳基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基和雜環(huán)中的氫原子 分別任選地被選自〇4、(：1、隊、0隊011、511、順2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取 代；和 m 為 3、4、5 或 6。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為式（II)所示的化合物或式（II) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽 或它的前藥，
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中，各R1、R2、R3和R 4分別獨立地為H、D、F、 Cl、N02、CN、-OR10、-SR10、-NR11R lla'-C ( = 0)R10、-C ( = 0) OR10、-C ( = 0) NR11Rlla'-OC ( = 0) R10,-S( = 0)R10,-S( = 0)2R10,-S( = 0)20R10,-S( = = 0) R10,-N (Rn) S ( = 0) 2R1Q、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 鹵代烷基、C3-Cltl 環(huán)烷基、（C3-Cltl 環(huán)烷 基）-(C1-C6 亞烷基）-X2-Cltl 雜環(huán)基、（C2-Cltl 雜環(huán)基）-(C1-C6 亞烷基）-X6-Cltl 芳基、（C6-C10芳基）-(C1-C6亞烷基）-X1-C9雜芳基或（C 1-C9雜芳基）-(C1-C6亞烷基）-，其中所述各C 1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C 1-C6齒代烷基、C3-Cltl環(huán)烷基、（C3-C ltl環(huán)烷基）-(C1-C6亞烷 基）-、C2-Cltl 雜環(huán)基、（C2-Cltl 雜環(huán)基）-(C1-C6 亞烷基）-、C6-Cltl 芳基、（C6-Cltl 芳基）-(C1-C6 亞烷基）-X1-C9雜芳基和（C1-C9雜芳基）-(C 1-C6亞烷基）-中的氫原子分別任選地被選自 D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C 1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C 6烷氨基的取代基 所取代。
4. 根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中，各R\R2、R3和R4分別獨立地為H、D、F、C1、N0 2、 CN、-0R1(I、-SR' -NRnRlla、C1-C4 烷基、C「C4 鹵代烷基、C3-C8 環(huán)烷基、（C3-C8 環(huán)烷基）-(C1-C4亞烷基）-X2-C7雜環(huán)基、（C2-C7雜環(huán)基）-(C 1-C4亞烷基）-、苯基、（苯基）-(C1-C4亞烷基）-、 C1-C5雜芳基或（C「C5雜芳基）-(C「C4亞烷基）-，其中所述各C 1-C4烷基、C「C4鹵代烷基、 C3-C8環(huán)烷基、（C3-C8環(huán)烷基）-(C 1-C4亞烷基）-、C2-C7雜環(huán)基、（C2-C 7雜環(huán)基）-(C1-C4亞烷 基）-、苯基、（苯基）-(C1-C4亞烷基）-X1-C5雜芳基和（C 1-C5雜芳基）-(C1-C4亞烷基）-中 的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C 4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
5. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中，各R5、R6和R7分別獨立地為H、D、F、 Cl、N02、CN、NH2、-C( = 0)#?、-C( = 0)0#?、-C( = 0)NRnRlla、-(C1-C6 亞烷基）-C( = 0) NRnRlla、-〇C( = 0)R10、-N(Rn)C( = 0)R10、-S( = 0)R10、-S( = 0)2R10、-S( = 0)20R10、-S(= 0) 2NRnRlla、-N (Rn) S ( = 0) 2R1Q、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C「C6 鹵代烷基、C「C6 烷 氧基、C1-C6烷硫基X1-C6烷氨基、C 3-Cltl環(huán)烷基、（C3-Cltl環(huán)烷基）-(C 1-C6亞烷基）-X2-Cltl雜 環(huán)基、（C2-Cltl 雜環(huán)基）-(C1-C6 亞烷基）-、C6-Cltl 芳基、（C6-Cltl 芳基）-(C1-C6 亞烷基）-X1-C9雜芳基或（C1-C9雜芳基）-(C1-C6亞烷基）-，前提條件是R 5、R6和R7中至少有一個不為H ; 其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C 2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C 6烷氧基、C1-C6烷硫基、 C1-C6烷氨基、C3-Cltl環(huán)烷基、（C 3-Cltl環(huán)烷基）-(C1-C6亞烷基）-、C 2-Cltl雜環(huán)基、（C2-Cltl雜環(huán) 基）-(C1-C6 亞烷基）-、C6-Cltl 芳基、（C6-Cltl 芳基）-(C1-C6 亞烷基）-、C1-C9 雜芳基和（c「c9雜芳基）-(C1-C6亞烷基）-中的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N 3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C 1-C6烷氨基的取代基所取代。
6. 根據(jù)權利要求5所述的化合物，其中，各R5、R6和R7分別獨立地為H、D、F、C1、N0 2、CN、 NH2、-C( = 0)Rlcl、-C( = 0)0Rlcl、-C( = 0)NRnRlla、_ (C1-C4 亞烷基）-C ( = 0)NRnRlla、-0C(= 0)Rlcl、-N(Rn)C( = 0)R1CI、-S( = 0)R1CI、-S( = 0)2R1CI、-S( = 0)20R1CI、-S( = 0)2NRnRlla、-N(Rn) S ( = 0) 2R1(I、C1-C4烷基、C1-C 4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C 1-C4烷氨基，前提條 件是R5、R6和R7中至少有一個不為H ;其中所述各C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C 1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N 3、CN、OH、SH、NH2、C「C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C 1-C4烷氨基的取代基所取代。
7. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中，各R8獨立地為H、D、C1-C6烷基、C 2-C6烯 基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C 3-Cltl環(huán)烷基，其中所述各C2-C6烯基、C 2-C6炔基、C1-C6烷氧 基和C3-Cltl環(huán)烷基中的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH 2、C1-C6烷基、 C1-C6燒氧基、C1-C6燒硫基、C 1-C6燒氛基、C3-Cltl環(huán)燒基、C2-C ltl雜環(huán)基、C6-Cltl芳基和C1-C9雜芳基的取代基所取代。
8. 根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中，各R8獨立地為H、D、C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基 或C3-C8環(huán)烷基，其中所述各C1-C4烷氧基和C 3-C8環(huán)烷基中的氫原子分別任選地被選自D、 F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和CV4烷氨基的取代基所取 代。
9. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中，各R9獨立地為D、F、Cl、NO2、CN、NH 2、-C (= 0)Rlcl、-C( = 0)0Rlcl、-C( = 0)NRnRlla、-0C( = 0)Rlcl、-N(Rn)C( = 0)R1CI、-S( = 0)R1CI、-S(= 0)2R10> -S ( = 0)20R10, -S ( = 0)2NRnRn\ -N (Rn) S ( = 0)2R10, CrC6 C2-C6 j；#S, C2-C6 炔基、C1-C6齒代烷基、C1-C6烷氧基、C 1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C ltl環(huán)烷基、（C3-Cltl環(huán)烷 基）-(C1-C6 亞烷基）-X2-Cltl 雜環(huán)基、（C2-Cltl 雜環(huán)基）-(C1-C6 亞烷基）-X6-Cltl 芳基、（C6-C10芳基）-(C1-C6亞烷基）-X1-C9雜芳基或（C 1-C9雜芳基）-(C1-C6亞烷基）-，其中所述各C 1-C6燒基、C2-C6稀基、C2-C6塊基、C 1-C6齒代燒基X1-C6燒氧基X1-C 6燒硫基、C1-C6燒氛基、C3-Cltl環(huán)烷基、（C3-Cltl環(huán)烷基）-(C1-C6亞烷基）-X 2-Cltl雜環(huán)基、（C2-Cltl雜環(huán)基）-(C 1-C6亞烷基）-、 C6-Cltl芳基、（C6-Cltl芳基）-(C 1-C6亞烷基）-、C1-C9雜芳基和（C1-C 9雜芳基）-(C1-C6亞烷 基）-中的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C「C 6烷基、C「C6烷氧基、 C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
10. 根據(jù)權利要求9所述的化合物，其中，各R9獨立地為D、F、Cl、N02、CN、NH2、-c(= 0)Rlcl、-C( = 0)0Rlcl、-C( = 0)NRnRlla、-0C( = 0)Rlcl、-N(Rn)C( = 0)R1CI、-S( = 0)R1CI、-S(= 0)2R1Q、-S( = 0)20R1Q、-S( = 0)2NRnRlla、-N(Rn) S( = 0) Jlt^C1-C4烷基、C1-C4 齒代烷基、C「C4烷氧基X1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，其中所述各C 1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C 4烷氧基、 C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N 3、CN、OH、SH、NH2、C「C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C 1-C4烷氨基的取代基所取代。
11. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中，各Rltl獨立地為H、D、C1-C6烷基、C 1-C6鹵代烷基或C3-Cltl環(huán)烷基，其中所述各C1-C 6烷基、C1-C6鹵代烷基和C3-Cltl環(huán)烷基中的氫原 子分別任選地被選自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C 6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和 C1-C6烷氨基的取代基所取代；和 各R11和Rlla分別獨立地為H、D、C1-C6烷基、C 1-C6鹵代烷基或C3-Cltl環(huán)烷基，或者R11、 R11%和與它們共同相連的氮原子一起，形成C2-Cltl雜環(huán)；其中所述各C 1-C6烷基、C1-C6鹵代 烷基、C3-Cltl環(huán)烷基和C2-Cltl雜環(huán)中的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N 3、CN、OH、SH、NH2、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C 6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
12. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有如式（III)所示的結構：
其中： 各 Rx 獨立地為 D、Cl、Me、-CF3、-OMe、OH 或 NH2 ; k 為 0、1、2、3 或 4 ; R1 為 H、D、F、Cl、CN、-OR1。、-NRnRlla、C1-C 4 烷基、C1-C4 鹵代烷基、C3-C8 環(huán)烷基、C2-C7 雜 環(huán)基、苯基或C1-C5雜芳基，其中所述各C1-C4烷基、C 1-C4鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C 7雜環(huán) 基、苯基和C1-C5雜芳基中的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH 2、C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C 1-C4烷氨基的取代基所取代； 各尺5、礦和1?7分別獨立地為11、0、卩、(：1、勵2、〇隊順 2、-(：( = 0)1?1。、-(：( = 0)(?1。、-(：(= 〇)NRllRlla、_(c「C4 亞烷基）_c( = 〇)NRllRlla、_〇c( = 〇)RlQ、c「C4 烷基、C「C4 鹵代烷基、C「C4 烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提條件是R 5、R6和R7中至少有一個不為H ;其中所 述各C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C 1-C4烷氧基X1-C4烷硫基和C1-C 4烷氨基中的氫原子分別 任選地被選自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C 4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C 1-C4烷 氨基的取代基所取代； 各Rltl獨立地為H、D、C1-C4烷基、C1-C 4鹵代烷基或C3-C8環(huán)烷基； 各R11和Rlla分別獨立地為H、D、C1-C4烷基、C 1-C4鹵代烷基或C3-C8環(huán)烷基；或者R11、 R11%和與它們共同相連的氮原子一起，形成C2-C7雜環(huán)；和 m 為 3、4、5 或 6。
13. 根據(jù)權利要求12所述的化合物，其中，所述化合物具有如式（IV)所示的結構：
14. 根據(jù)權利要求12或13所述的化合物，其中，R1為H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、Me、Et、 n_Pr、i_Pr、_CF3、-〇Me、-〇Et、-O (i_Pr)、-O (t_Bu)或 _NMe2。
15. 根據(jù)權利要求12或13所述的化合物，其中，各R5、R6和R7分別獨立地為H、D、F、Cl、 N02、CN、NH2、-C ( = 0) H、-C ( = 0) OH、-C ( = 0) OMe、-C ( = 0) NH2、-CH2-C ( = 0) NH2、-C (= 0)NMe2、Me、Et、n_Pr、i-Pr、-CF3、-〇Me、-〇Et、-〇(i-Pr)、-〇(t-Bu)或-NMe 2，前提條件是 R5、 R6和R7中至少有一個不為H。
16. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物具有如式（V)所示的結構：
其中： R1 為 H、D、F、Cl、CN、-OR1。、-NRnRlla、C1-C 4 烷基、C1-C4 鹵代烷基、C3-C8 環(huán)烷基、C2-C7 雜 環(huán)基、苯基或C1-C5雜芳基；其中，所述各C1-C4烷基、C 1-C4鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C 7雜 環(huán)基、苯基和C1-C5雜芳基中的氫原子分別任選地被選自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH 2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C 1-C4烷氨基的取代基所取代； R8為H、D、C1-C4燒基或C1-C 4燒氧基； R9 為 D、F、C1、N02、CN、NH2、-C( = 0)Rlcl、-C( = 0)0Rlcl、-C( = 0)NRnRlla、-0C( = 0)R10、 C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C 1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C 4烷氨基；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氫原子分別任選地被 選自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C 4烷氨基的取 代基所取代； 各Rici分別獨立地為H、D、C1-C4烷基、C1-C 4齒代烷基或C3-C8環(huán)烷基； 各R11和Rlla分別獨立地為H、D、C1-C4烷基、C 1-C4鹵代烷基或C3-C8環(huán)烷基；或者R11、 Rlla，和與它們共同相連的氮原子一起，形成C2-C7雜環(huán)；和 m 為 3、4、5 或 6。
17. 根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中，R1為H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、Me、-CF 3、_OMe 或-NMe2。
18. 根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中，R8為H、D、Me、Et、i-Pr、t-Bu或-OMe。
19. 根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中，礦為0、？、(：1、勵2、0隊順2、-(：( = 0)11、-(：(= 0) OH、-C ( = 0) OMe、-C ( = 0) OEt、-C ( = 0) NH2、-C ( = 0) NMe2、Me、Et、-CF3 或-OMe。
20. 根據(jù)權利要求I或2所述的化合物，其中，所述化合物具有以下之一的結構，


或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它 的前藥。
21. -種藥物組合物，包含權利要求1-20任意一項所述的化合物。
22. 根據(jù)權利要求21所述的藥物組合物，進一步包括藥學上可接受的賦形劑、載體、佐 劑或它們的任意組合。
23. 根據(jù)權利要求21所述的藥物組合物，其中進一步地包含治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障 礙的藥物，所述的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感 穩(wěn)定劑的鋰鹽類藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病藥物、作為5-羥色 胺選擇性再攝取抑制劑和/或5-HT1A受體激動劑的藥物、中樞神經(jīng)興奮藥、煙堿拮抗劑或它 們的任意組合。
24. 根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中，所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥 物為阿米替林（amitriptyline)、地昔帕明（desipramine)、米氮平（mirtazapine)、安非 他酮（bupropion)、瑞波西汀（reboxetine)、氟西汀（fluoxetine)、曲唑酮（trazodone)、 舍曲林（sertraline)、度洛西汀（duloxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、米那普侖 (miInacipran)、左方寵米那普侖（Ievomilnacipran)、去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、 維拉唑酮（vilazodone)、文拉法辛（venlafaxine)、達泊西汀（dapoxetine)、奈法 唑酮（nefazodone)、非莫西汀（femoxetine)、氯丙咪嗪（clomipramine)、西酞普蘭 (citalopram)、艾司西酞普蘭（escitalopram)、帕羅西汀（paroxetine)、碳酸鋰（lithium carbonate)、丁 螺環(huán)酮（buspirone)、奧氮平（olanzapine)、喹硫平（quetiapine)、利 培酮（risperidone)、齊拉西酮（ziprasidone)、阿立哌唑（aripiprazole)、哌羅匹隆 (perospirone)、氯氮平（clozapine)、莫達非尼（modafinil)、美卡拉明（mecamylamine)、 卡麥角林（cabergoline)、金剛焼（adamantane)、丙咪嗪（imipramine)、普拉克 索（pramipexole)、甲狀腺素（thyroxine)、右美沙芬（dextromethorphan)、奎尼丁 (quinidine)、納曲麗（naltrexone)、 samidorphan、 丁丙諾啡（buprenorphine)、裡 黑激素（melatonin)、阿普唑侖（alprazolam)、匹泮哌隆（pipamperone)、維替匹坦 (vestipitant)、利眠寧（chlordiazepoxide)、奮乃靜（perphenazine)或它們的任意組合。
25. 權利要求1-20任意一項所述化合物或權利要求21-24任意一項所述的藥物組合物 在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、治療或減輕哺乳動物，包括人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng) 功能障礙。
26. 根據(jù)權利要求25所述的用途，其中，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障是指抑郁癥、焦慮 癥、躁狂癥、精神分裂癥、雙相障礙、睡眠障礙、強迫觀念與行為障礙、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應激 障礙、運動障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障礙、認知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓 氏病、恐怖癥、物質濫用或成癮、藥物成癮戒斷癥狀或經(jīng)前期緊張綜合癥。
27. 權利要求1-20任意一項所述的化合物或權利要求21-24任意一項所述的藥物組合 物在制備藥物中的用途，所述藥物用于選擇性抑制5-羥色胺再攝取。
【文檔編號】A61P25/22GK104337812SQ201410362484
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2014年7月28日 優(yōu)先權日:2013年7月29日
【發(fā)明者】張英俊, 金傳飛, 周榮奇 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司