含阿維菌素類藥物可乳化油質注射劑的制備方法
【專利摘要】將泊洛沙姆188與油性介質組合，用于制備含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的注射劑，制劑中還包含適量的氫化蓖麻油、大豆卵磷脂、局部止痛劑及抗氧劑，本制劑主要特征在于：制劑遇水(或體液)發生乳化，在注射部位形成乳滴與油的混合體系，制劑既有速釋效果還有長效作用。將本制劑稱之為可乳化的油質注射劑。
【專利說明】含阿維菌素類藥物可乳化油質注射劑的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及將阿維菌素類藥物與泊洛沙姆188、氫化 蓖麻油和油性介質組合，制備可乳化的油質注射劑。

【背景技術】
[0002] 阿維菌素類藥物包括阿維菌素、伊維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、美貝霉 素肟、莫西菌素，它們在獸醫臨床主要用于動物寄生蟲病防治（朱模忠主編，獸藥手冊，化 學工業出版社，2002年7月第1版，第167-174頁）。這些抗寄生蟲藥物已上市應用有30 多年，在國內外長期使用的地方都不同程度的產生了耐藥性，并且耐藥性仍在日趨發展。因 此，從有效控制耐藥性寄生蟲方面考慮，開發峰期血藥濃度水平適當提高、并且藥效持續時 間相對較長的緩釋注射劑，應更適合動物寄生蟲病防治的要求。
[0003] 專利CN 101623256B公開了一種伊維菌素微乳劑，制劑是由伊維菌素、油相、吐 溫-80、1，2-丙二醇、水組成。微乳劑具有生物利用度高、起效快，血藥峰濃度比普通制劑高 等特點。但微乳劑有效血藥濃度維持時間較短（William C. Campbell editor，IVERMECTIN AND ABAMECTIN,1989 by Springer-verlag New York Inc, P118-119)。
[0004] 專利WO 99/27906公開了一種用乙酰化單甘油酯、氫化蓖麻油、抗氧劑和三乙酸 甘油酯制備的3. 15%伊維菌素油質注射劑，由于氫化蓖麻油與乙酰化單甘油酯的加入，使 制劑的釋藥速率顯著減緩，藥效維持時間延長。該制劑已商品化，在南美洲等地區主要用于 牛寄生蟲病防治，以0. 63mg/kg b. w.皮下注射，一次給藥，藥效持續時間長達70多天。該制 劑雖然給藥劑量為普通制劑（用丙二醇、甲醛縮甘油制備的1 %伊維菌素注射液）的3. 15 倍，但峰期血藥濃度并不高（約25ng/ml)。該制劑在給藥后第28天才能達到90%以上的 驅蟲效果（專利CN102316876A)。
[0005] 專利CN 103720652A公開了一種用泊洛沙姆407制備的含阿維菌素類藥物的油質 注射劑，制劑中包含的泊洛沙姆407具有在體溫下發生膠凝的特性，制劑注入體內，藥物被 油和凝膠雙重包裹著存在于注射部位，其緩釋效果優于常規方法制備的油劑，但速釋效果 遠不如乳劑和微乳劑。
[0006] 專利CN102316876A公開了一種用棉籽油：苯甲酸芐酯（55 : 45)為溶劑制備的 3. 5%多拉菌素油質注射劑，用于牛寄生蟲病防治，以0. 7mg/公斤體重一次給藥，在給藥后 第14天達到90%以上的驅蟲效果，并可持續長達105天。該制劑主要優點是，藥物的"保 留時間"（休藥期）僅為63天，為"其它高劑量化合物的保留時間的一半"。這是因為棉籽 油/苯甲酸芐酯具有"對藥物溶解性的優良能力，使藥物在注射部位沉淀的傾向降低，從而 保留時間減少"。


【發明內容】

[0007] 本發明制劑不同于上述已公開的制劑和制備技術，本發明是將具有乳化性能的泊 洛沙姆188 (P188)與氫化蓖麻油（HC0)組合并分散于油性介質中，制備一種高濃度、高給藥 劑量的油質注射劑，該制劑遇水（或體液）會發生乳化，有乳劑的一些特征，還有油劑的特 征，本制劑用于豬、牛、羊寄生蟲病防治，以較高劑量（0.48-1. 2mg/kg b.w.)皮下或肌內注 射，在注射部位發生乳化的部分藥物相對吸收較快，起到了速效作用，油包裹著的藥物在較 長時間內緩慢釋放，起到了長效作用。本發明將這種遇水（或體液）會發生部分乳化的油 劑稱之為可乳化油質注射劑。現將制劑組成、制備方法和技術特點說明如下：
[0008] 1、制劑組成
[0009] 本制劑包括阿維菌素類藥物、P188、HC0、抗氧劑和油性介質。在每100ml制劑中包 含3-10g阿維菌素類藥物、2-12g P188、0. 2-1. 2g HC0、0. 03-0. 06g抗氧劑，油性介質加至終 體積。
[0010] 所述的阿維菌素類藥物包括阿維菌素、伊維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、 美貝霉素肟、莫西菌素。
[0011] 所述的抗氧劑包括叔丁基-4-羥基茴香醚（BHA)、二丁基羥基甲苯（BHT)或沒食子 酸丙酯（PG)中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0012] 所述的油性介質為油酸乙酯、苯甲酸芐酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油、蓖麻 油、棉籽油中的一種或一種以上任意比例的組合物。
[0013] 在每100ml制劑中：阿維菌素類藥物適宜含量為3. 5-6g，P188的適宜含量為 2-5g，HC0 的適宜含量為 0. 35-0. 85g。
[0014] 在每100ml制劑中還包含0· 2-1. 2g大豆卵磷脂。
[0015] 2、制備方法
[0016] 方法一、將藥物、P188和低沸點有機溶劑（選自丙酮、乙醇、乙酸乙酯中的一種）混 合，在加熱條件下，將藥物與P188溶解，之后減壓除去溶劑，冷卻固化，得固體物，將固體物 粉碎，過30目篩，得藥物與P188組成的載藥微粒；將載藥微粒與剩余成份混合，研磨，將載 藥微粒研磨至粒徑小于8 μ m，得本制劑。在制劑制備過程中，用乙醇做溶媒，其使用量為阿 維菌素類藥物的4-5倍；用丙酮或乙酸乙酯做溶媒，其使用量為阿維菌素類藥物的1. 5-2. 5 倍；采用回流溶解較合適，溶劑的去除可用減壓蒸餾，也可常溫干燥。
[0017] 方法二、將藥物、P188與剩余成份混合，研磨，將制劑中的固體微粒研磨至粒徑小 于5μ--，即得本制劑。
[0018] 方法三、將藥物、Ρ188溶于苯甲酸芐酯中，然后與剩余成份混合，用高剪切均質機 均質化后，即得本制劑。
[0019] 制劑制備過程應在無菌條件下進行。
[0020] 3、本制劑及制備技術的主要特點歸納如下：
[0021] (1)將高度親油性的阿維菌素類抗寄生蟲藥物和適量的乳化性能較強的Ρ188 - 起加入到油性介質中，可以保證油劑和體液在注射部位能很好的混合（乳化），所帶來的有 益效果主要有兩個方面：a、使藥效來的快，血藥峰濃度水平較高，這有利于對重癥感染動物 的治療和對耐藥性寄生蟲的驅殺。b、使藥物吸收更好，降低了注射部位藥物殘留量，提高了 藥物的有效利用率。
[0022] (2) HC0在制劑中除具有減緩藥物釋放的作用，還可起到助懸作用，HC0的加入可 明顯改善制劑的沉降體積百分率，含0. 35-0. 9% HC0的制劑，沉降體積百分率大于70%，不 含HC0的制劑，沉降體積小于60%。
[0023] (3)雖然本制劑在體內遇水引發的乳化程度、乳滴粒徑大小和乳滴的穩定性等因 素難以準確預測，但將之作為藥物的傳遞系統，并不影響其實際應用，藥代動力學試驗（實 施例5和6)結果顯示出了該類制劑的實用價值。并且試驗表明，多數藥物與P188組合，都 可制得效果不同的獸用可乳化油質注射劑，因此，本技術具有廣泛意義。
[0024] (4)本制劑生理耐受性好，所用的P188、HC0、大豆卵磷脂、油酸乙酯等都是高度安 全、幾乎無刺激性的藥用輔料。其中P188生物相容性好，無刺激過敏性，可以原形由腎臟排 出，是目前使用在靜脈乳劑中唯一合成的乳化劑，它具有最佳乳化性能和安全性（鄭俊民 主編，藥用高分子材料學，中國醫藥科技出版社，2000年8月第1版，第168-169頁），這是 本發明選擇P188作為乳化劑的主要原因。
[0025] 綜上所述，本油劑的突出特點在于遇水（體液）可發生乳化，在油/乳相中都有藥 物分布，表現了乳劑和油劑的雙重特性，相對而言，存在于水包油相的藥物吸收較快，油包 裹著的藥物或存在于油包水型乳滴中的藥物釋放較慢，因此，本制劑不同于用乙酰化單甘 油酯和氫化蓖麻油制備的油質注射劑（專利W0 99/27906)，也不同于用泊洛沙姆407制備 的油質注射劑（專利CN 103720652A)和傳統的油劑及乳劑。

【具體實施方式】
[0026] 實施例1、4%阿維菌素注射劑的組成、制備及體外乳化性能實驗
[0027] (1)制劑組成：按制備100ml計，制劑1至制劑10和對比制劑的成份見下表。
[0028]

【權利要求】
1. 一種含阿維菌素類藥物的注射劑，其特征在于每升注射劑中包括以下各組分： 阿維菌素類藥物 30-100g 泊洛沙姆188 20-120g 抗氧化劑 0. 3-0. 6g 油性介質 加至1000ml. 所述的阿維菌素類藥物包括阿維菌素、伊維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、美貝 霉素肟、莫西菌素中的一種； 所述的抗氧劑包括叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或沒食子酸丙酯中的一種 或一種以上任何比例的混合物； 所述的油性介質為油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、苯甲酸芐酯、注射用大豆油、玉米油、茶 籽油、蓖麻油、棉籽油中的一種或一種以上任何比例的組合物。
2. 按權利要求1所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中還包含2-12g氫化蓖麻油。
3. 按權利要求2所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中還包含2-12g大豆卵磷脂。
4. 按權利要求2所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中包括以下各組分： 伊維菌素 36-60g 泊洛沙姆188 30-60g 氫化蓖麻油 3. 5-8. 5g 二丁基羥基甲苯 〇.2g 叔丁基-4-羥基茴香醚 0. lg 沒食子酸丙酯 〇. 〇5g 油酸乙酷 加至1000ml
5. 按權利要求3所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中包括以下各組分： 伊維菌素 36-60g 泊洛沙姆188 20-45g 氫化蓖麻油 3-6g 大豆卵磷脂 3-6g 二丁基羥基甲苯 〇.2g 叔丁基-4-羥基茴香醚 0. lg 沒食子酸丙酯 〇. 〇5g 油酸乙酯和蓖麻油加至1000ml
6. 按權利要求2所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中包括以下各組分： 乙酰胺基阿維菌素 38-60g 泊洛沙姆188 30-60g 氫化蓖麻油 3. 5-8. 5g 二丁基羥基甲苯 〇.2g 叔丁基-4-羥基茴香醚 0. lg 沒食子酸丙酯 〇. 〇5g 油酸乙酯 加至1000ml
7.按權利要求3所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中包括以下各組分： 乙酰胺基阿維菌素 38-60g 泊洛沙姆188 20-45g 氫化蓖麻油 3-6g 大豆卵磷脂 3-6g 二丁基羥基甲苯 0.2g 叔丁基-4-羥基茴香醚 0. lg 沒食子酸丙醋 0. 05g 蓖麻油和油酸乙酯 加至1000ml
【文檔編號】A61K47/44GK104095812SQ201410366904
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月30日 優先權日:2014年7月30日
【發明者】游錫火, 潘貞德, 王玉萬, 戴曉曦, 任雅楠, 翁志飛, 沈力 申請人:游錫火, 北京中農華威制藥有限公司