泰拉霉素可乳化注射劑的制備方法
【專利摘要】將泊洛沙姆188與油性介質(zhì)組合，制備含泰拉霉素的油質(zhì)注射劑，制劑中還可加入適量的氫化蓖麻油和大豆卵磷脂，本制劑主要特征在于：制劑遇水(或體液)發(fā)生乳化，形成乳滴與油的混合體系，制劑既有速釋效果，還有長(zhǎng)效作用，將本制劑稱之為可乳化油質(zhì)注射劑。本制劑還具有載藥量高，穩(wěn)定性好，生物相容性好等特點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】泰拉霉素可乳化注射劑的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術(shù)，涉及將泊洛沙姆188與油性介質(zhì)組合，制備含泰 拉霉素的可乳化油質(zhì)注射劑。

【背景技術(shù)】
[0002] 泰拉霉素（Tulathromycin)是一種動(dòng)物專用的半含成抗生素，具有抗菌譜廣、活 性高、臨床用量少、低毒、低殘留、不致畸、一次給藥即可完成整個(gè)治療過(guò)程等眾多優(yōu)點(diǎn)。因 此，泰拉霉素自上市以來(lái)，引起了世界各國(guó)普遍重視。已市售的泰拉霉素產(chǎn)品為注射液，它 是一種可與水互溶的溶液型注射劑。專利公開的技術(shù)多數(shù)是用有機(jī)溶劑/水共溶劑和酸性 條件來(lái)制備泰拉霉素注射劑（CN1429232A、CN101422479A、CN102048747A、CN101416977A)。 目前市售的泰拉霉素注射劑雖然生物利用度高，但刺激性較大，時(shí)常會(huì)引起注射部位出現(xiàn) 暫短性的疼痛和局部腫脹。
[0003] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)不足，專利CN102657672A公開了一種利用納米乳技術(shù)將泰拉 霉素和甲氧芐啶制備成納米乳注射劑。納米乳劑具有起效快，吸收好，生物利用度高，注射 部位藥物殘留少等特點(diǎn)。但由于穩(wěn)定性等因素的制約，一般來(lái)講，利用納米乳技術(shù)不易制備 出高載藥量的制劑。載藥量低的制劑，臨床應(yīng)用于大動(dòng)物時(shí)，需注射較多體積的藥液，會(huì)給 使用帶來(lái)不方便，并且注射過(guò)多體積的藥液，誘發(fā)疼痛和應(yīng)激反應(yīng)的傾向提高。另外，相對(duì) 而言，納米乳劑的緩釋作用有限。
[0004] 專利CN 103768014A公開了一種用泊洛沙姆407制備的泰拉霉素油質(zhì)注射劑，泊 洛沙姆407具有在體溫下發(fā)生膠凝的特點(diǎn)，因此，該制劑注入體內(nèi)，藥物被油和凝膠雙重包 裹著存在于給藥部位。該制劑緩釋效果好，速效作用差，遠(yuǎn)不及納米乳劑、乳劑和已市售的 含丙二醇/水的注射劑。
[0005] 為了克服已公開的注射劑或刺激性大、或載藥量低、或速效差等缺陷，本發(fā)明將泰 拉霉素與泊洛沙姆188(P188)組合，分散于油性介質(zhì)中，制備成油質(zhì)注射劑。該制劑突出特 征是遇水（或體液）會(huì)發(fā)生乳化，本發(fā)明將這種遇水會(huì)發(fā)生乳化的油質(zhì)注射劑，稱之為可乳 化的油質(zhì)注射劑。
[0006] 在含泰拉霉素的油劑中添加適量的親水性極強(qiáng)并具有乳化作用的P188,可以使油 劑和體液在注射部位能夠很好的混合（乳化），所帶來(lái)的有益效果主要有兩個(gè)方面：1.與普 通油質(zhì)注射劑比較，含P188的油劑藥效來(lái)的快，血藥峰濃度水平較高，這對(duì)于保證重癥感 染動(dòng)物的及時(shí)治療和對(duì)耐藥性病原菌的有效控制至關(guān)重要。2.降低了藥物在注射部位發(fā)生 沉淀的傾向，從而減少了注射部位的藥物殘留量，提高了藥物的有效利用率。除以上兩點(diǎn)， 可乳化的油質(zhì)注射劑還具有穩(wěn)定性好、載藥量高、刺激性小等特點(diǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的核心目的是開發(fā)一種穩(wěn)定性好、載藥量高、刺激性小、生物利用度高、速 效性好、還具有長(zhǎng)效作用的泰拉霉素可乳化油質(zhì)注射劑，為獸藥新制劑的開發(fā)提供新的可 行途徑。現(xiàn)將本制劑組成、制備方法和技術(shù)特點(diǎn)說(shuō)明如下。
[0008] 1、制劑組成：本制劑包括泰拉霉素、P188、抗氧劑和油性介質(zhì)。在每100ml制劑中 含有6-20g泰拉霉素、3-12g P188、l-1. 5ml苯甲醇、0. 03-0. 06g抗氧劑，油性介質(zhì)加至終體 積。
[0009] 所述的油性介質(zhì)為油酸乙酯、十四烷酸異丙酯（IPM)、苯甲酸芐酯、注射用大豆油、 茶籽油中的一種或一種以上任何比例的混合物；所述的抗氧劑包括叔丁基-4-羥基茴香醚 (BHA)、二丁基羥基甲苯（BHT)或沒(méi)食子酸丙酯（PG)中的一種或一種以上任何比例的混合 物。
[0010] 在每100ml制劑中還包含4-15ml甲醛縮甘油。
[0011] 在每l〇〇ml制劑中還包含0. 2-lg氫化蓖麻油（HC0)。
[0012] 在每100ml制劑中還包含0· Ι-lg大豆卵磷脂。
[0013] 在每100ml制劑中還包含2-5g乳酸甲氧芐啶（乳酸TMP)，乳酸TMP適宜含量為泰 拉霉素重量的1/3-1/5。
[0014] 在每100ml制劑中泰拉霉素適宜含量為14-20g，P188適宜含量為3-10g。
[0015] 2、制備方法：含P188的泰拉霉素油劑的制備方法主要有以下三種。
[0016] 方法一、將泰拉霉素、P188和乙醇混合，在加熱條件下溶解，之后減壓除去乙醇，冷 卻固化，得固體物，將固體物粉碎，過(guò)30目篩，得藥物與P188組成的載藥微粒；將載藥微粒 與抗氧劑和油性介質(zhì)混合，研磨，將載藥微粒研磨至粒徑小于l〇ym，即得本制劑。或?qū)⑤d 藥微粒與HC0粉、大豆卵磷脂、抗氧劑和油性介質(zhì)混合，研磨，將載藥微粒研磨至粒徑小于 10 μ m，即得本制劑。
[0017] 在以上制備過(guò)程，乙醇用量為泰拉霉素的0. 7-1. 5倍；采用回流溶解較合適，溶劑 的去除可用減壓蒸餾，也可常溫干燥。
[0018] 方法二、將藥物、P188、HC0、大豆卵磷酯、抗氧劑和油性介質(zhì)混合，研磨至固體物粒 徑小于10 μ m，即得含藥物/P188附聚體微粒的可乳化注射劑。
[0019] 方法三、將P188在60-80°C條件下溶于甲醛縮甘油/苯甲酸芐酯中，然后加入泰拉 霉素，攪拌溶解，加入或不加入油酸乙酯（或IPM)，加入剩余成份，得本制劑。
[0020] 制劑制備過(guò)程應(yīng)在無(wú)菌條件下進(jìn)行。
[0021] 3、本制劑及技術(shù)特點(diǎn)歸納如下：
[0022] (1)通過(guò)在油性介質(zhì)中加入親水性極強(qiáng)并具有乳化性能的P188,可制得在體內(nèi)能 發(fā)生乳化的油質(zhì)注射劑。它不同于傳統(tǒng)的乳劑、納米乳劑或油劑，也不同于用泊洛沙姆407 制備的長(zhǎng)效注射劑。血藥濃度分析顯示，含P188的油劑在給藥后6小時(shí)內(nèi)的血藥濃度高于 不加 P188的油劑，這說(shuō)明油劑中加入P188可改善制劑的速釋效果。
[0023] (2)將藥物與P188 -起分散于油相中，可保證疏水性藥物（泰拉霉素）不會(huì)遇體 液析出并沉積在注射部位，從而可減少注射部位的藥物殘留量，提高藥物的生物利用度。
[0024] (3)乳劑或微乳劑載藥量較低，一般載藥量在5-7%，不易制得高載藥量的制劑， 給應(yīng)用帶來(lái)一定的限制。利用P188作為乳化劑，并分散于油相中，可制備出載藥量達(dá)20% 的泰拉霉素可乳化注射劑，因此應(yīng)用本劑防治疾病，可減少給藥體積，使給藥更方便。
[0025] (4)制劑穩(wěn)定性好，室溫放置12個(gè)月，物理性狀無(wú)變化，有效成份含量為初始量的 98. 7-99. 3%。
[0026] (5)體外實(shí)驗(yàn)顯示，在制劑中加入一定量的HC0,制劑遇水乳化后粘度增加，并且 要反復(fù)幾次振搖試管才能完成乳化過(guò)程，這提示我們，向制劑中加入HC0,可減緩藥物釋放 速度。11〇)在本劑中的另一作用是助懸作用，當(dāng)制劑中加入0.45-0.858/1001111的!1〇)時(shí)，其 沉降體積比大于75 %，不加入HC0的制劑，沉降體積比為40-60%。
[0027] (6)本制劑生物相容性好，所用的P188、HC0、大豆卵磷脂、油酸乙酯，IPM等都是高 度安全、幾乎無(wú)刺激性的藥用輔料。其中P188生物相容性好，無(wú)刺激過(guò)敏性，可以原形由腎 臟排出，是目前使用在靜脈乳劑中唯一合成的乳化劑，它具有最佳乳化性能和安全性（鄭 俊民主編，藥用高分子材料學(xué)，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2000年8月第1版，第168-169頁(yè)）。 這是本發(fā)明選擇P188作為本制劑的"速釋劑"的主要原因。

【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
[0029] 實(shí)施例1、16%泰拉霉素注射劑組成、制備及體外乳化性能檢查
[0030] (1)制劑組成：按制備100ml計(jì)，制劑1-9的成份見下表。
[0031]

【權(quán)利要求】
1. 一種泰拉霉素注射劑，其特征在于每升注射劑中包括以下各組分： 泰拉霉素 60-200g 泊洛沙姆188 30-120g 抗氧化劑 0. 3-0. 6g 油性介質(zhì) 加至1000ml 所述的油性介質(zhì)為油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、苯甲酸芐酯、注射用大豆油、玉米油、茶 籽油中的一種或一種以上任何比例的混合物； 所述的抗氧劑包括叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或沒(méi)食子酸丙酯中的一種 或一種以上任何比例的混合物。
2. 按權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中還包含2-10g氫化蓖麻油。
3. 按權(quán)利要求1或權(quán)利要求2任意一項(xiàng)所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中還 包含甲醛縮甘油40-150ml。
4. 按權(quán)利要求2所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中還包含l-10g大豆卵磷脂。
5. 按權(quán)利要求1-4的任意一項(xiàng)所述的注射劑，其特征在于在所述的注射劑中還包含乳 酸甲氧芐啶，乳酸甲氧芐啶的含量為泰拉霉素重量的1/3-1/5。
6. 按權(quán)利要求3所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中包括以下各組分： 泰拉霉素 160-200g 泊洛沙姆188 30-80g 氫化蓖麻油 3-6g 二丁基羥基甲苯 〇.2g 叔丁基-4-羥基茴香醚 0. lg 沒(méi)食子酸丙酯 〇. 〇5g 油酸乙酯 160-200ml 甲醛縮甘油 60-80ml 苯甲酸芐酯 加至1000ml。
7. 按權(quán)利要求5所述的注射劑，其特征在于在每升注射劑中包括以下各組分： 泰拉霉素 150g 乳酸甲氧芐啶 33g 泊洛沙姆188 30-80g 氫化蓖麻油 3 - 6g 大豆卵磷脂 2-4g 二丁基羥基甲苯 〇.2g 叔丁基-4-羥基茴香醚 0. lg 沒(méi)食子酸丙酯 〇. 〇5g 油酸乙酯 加至1000ml。
【文檔編號(hào)】A61K9/107GK104095815SQ201410366898
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月30日
【發(fā)明者】王玉萬(wàn), 潘貞德, 彭欣, 郭強(qiáng), 戴曉曦, 任雅楠, 沈力 申請(qǐng)人:王玉萬(wàn), 山東魯抗舍里樂(lè)藥業(yè)有限公司