一種含藥的醫用導管涂層及其合成方法和應用與流程

文檔序號：12092182閱讀：1832來源：國知局

本發明屬于含藥醫療器械領域，具體涉及一種含藥的醫用導管涂層及其合成方法和應用。

背景技術：

通過將醫療器械引入到患者的脈管系統來治療各種疾病變得越來越常見。例如，用于治療脈管疾病的醫療器械包括：支架、導管、球囊導管、導絲、插管等。為提高介入醫療器械在體內的生物相容效果和治療效果，可以在這些器械體某一局部或全部的表面上涂覆藥物和/或聚合物。例如支架表面可以涂覆含有藥物的聚合物涂層，當含有藥物涂層的支架植入人體后，不僅可以將阻塞的血管撐開，而且其上藥物涂層還可以不斷地向與之接觸的病變血管組織釋放藥物，從而達到徹底治愈的目的。而現有的介入醫療器械在植入人體后會導致病變患部的慢性炎癥或延遲性血栓等并發癥。

醫用導管是指能夠連通人體內外，在排液、血液傳輸、輔助導入其他醫療器具及通過感應元件檢測生物體狀況等過程中所使用的一類管狀制品。

醫用導管的使用量非常大，使用范圍也非常廣泛。隨著現代科技的發展，醫用導管在現代醫療診斷中的作用越來越明顯。然而，臨床上對醫用導管的要求非常嚴格，這是因為它在使用過程中常常需要與人體的皮膚，組織，體液等接觸，有的還需要長期植入體內，這就要求導管本身不僅要滿足生物體力學性能的要求，還要具有良好的血液相容性、潤滑性、組織相容性和生物相容性等。目前國內的醫用導管材料多為疏水性材料，如聚氨酯、聚氯乙烯、硅橡膠等，它在給臨床治療帶來便捷的同時，也存在著一些問題。由于是疏水性材料，使用時會產生較大的摩擦阻力，容易造成血管、腔道組織損傷以及管內堵塞或引起其他的機體炎癥，給病人常帶來痛苦。例如在臨床使用較多的中心靜脈導管，插管時會引起血管損傷，并造成感染，留置人體內會產生堵塞，長時間則會造成諸多并發癥。通過表面改性可使材料本身在保持其本身的物理力學性能的同時，又具有所必需的表面性能，如親水性、抑菌性等。對醫用導管表面進行表面改性成為近年來人們研究的熱點。

本發明的聚酯型聚氨酯預聚體涂層體系與現有體系差別在于：此體系中既含有接枝的聚乙烯吡咯烷酮（PVP），也有穿插在聚氨酯網絡結構中的PVP，因此作用顯著，效果持久。

與傳統肝素抗凝不同之處在于：天然肝素是一種分子量不均一的混合物，不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。肝素抗凝的主要機制在于它能結合血漿中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素輔助因子Ⅱ等，使這些抗凝蛋白的活性大為增強。肝素的抗凝作用與其分子中具有強陰電荷的硫酸根有關。當硫酸基團被水解或被帶有強陽電荷的魚精蛋白中和后，迅即失去抗凝活力。另外由于分子量較大的肝素抗凝作用的環節較多，作用較為復雜，易引起出血傾向。

用肝素接枝在導管表面，無論采取什么樣的處理方法，一是接枝量都十分有限，抗凝效果較差；二是半衰期較短，抗凝時間較短，與普通導管相比較并無顯著延長留置時間；三是不能解決因輸注特殊和高濃度藥物沉積，導管沖洗不徹底造成的堵管問題。

本發明的導管表面處理的基本原理是通過特殊工藝和技術在導管表面形成一種親水性互穿網絡涂層，其與水分子通過氫鍵絡合作用形成親水性凝膠，使血液中纖維蛋白、血小板以及輸注的藥物等成分不易粘附在管壁，難以形成纖維蛋白鞘，凝固堵塞導管。與肝素本質不同之處在于不影響不參與不激活體內的凝血因子，防止凝血和堵管現象的發生，也無任何副作用。因此，其抗凝效果和作用時間遠遠優于肝素。

技術實現要素：

為了解決背景技術中存在的問題，本發明的一個目的在于提供一種含藥的醫用導管涂層，可使植入或介入醫療器械浸入血液組織器官中能快速釋放涂層有效藥物成分，避免血栓形成、血管堵塞或發揮藥物其他作用。

為實現上述目的，本發明是通過以下技術方案實現的：一種含藥的醫用導管涂層，該涂層由藥物和藥物載體組成，所述的藥物為利福平和鹽酸米諾環素，所述的藥物載體為聚氨酯涂層試劑，所述的利福平與鹽酸米諾環素的質量比為1：1～3。

優選地，本發明所述的聚氨酯涂層試劑，由以下組分制得，按質量百分含量計，丁酮50%～54%、乳酸乙酯25%～30.6%、四氫呋喃10%～12%、N-甲基吡咯烷酮2.4%～2.8 %、聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮0.8%～1%、異氰酸基聚氨酯預聚物3%～8%。

更優選地，本發明所述的聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮由下述步驟制得：將聚酯型聚氨酯溶于四氫呋喃中，用流延法成膜后，在氮氣保護下加入核黃素和N-乙烯吡咯烷酮中，用紫外燈照射，紫外光波長為200～300nm，照射時間12～24小時，形成聚氨酯接枝聚乙烯吡咯烷酮的均聚物，用純水沖洗干凈，低溫密閉保存待用；其中，所述的聚酯型聚氨酯與四氫呋喃的質量體積比為1g：10mL，所述的聚酯型聚氨酯、N-乙烯吡咯烷酮和核黃素的質量比為1：1：0.01。

進一步優選地，本發明所述的異氰酸基聚氨酯預聚物由下述步驟制得：所述的異氰酸基聚氨酯預聚物由下述步驟制得：1）將聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇加入真空反應釜中，于100～120℃的溫度下真空脫水，至含水量低于0.01%，充入氮氣；2）將溫度降至40～50℃，逐滴加入經過分子篩脫水處理后的異氰酸酯，抽真空下攪拌加熱至75～90℃反應，至體系的NCO 含量達到1～8%，得到異氰酸基聚氨酯預聚物。

本發明的另一個目的在于提供一種含藥的醫用導管涂層的合成方法。

為實現上述目的，本發明提供了一種含藥的醫用導管涂層的合成方法，其具體步驟如下：

第一步，將聚酯型聚氨酯溶于四氫呋喃中，用流延法成膜后，在氮氣保護下加入核黃素和N-乙烯吡咯烷酮中，用紫外燈照射，紫外光波長為200～300nm，照射時間12～24小時，形成聚氨酯接枝聚乙烯吡咯烷酮的均聚物，用純水沖洗干凈，低溫密閉保存待用；其中，所述的聚酯型聚氨酯與四氫呋喃的質量體積比為1g：10mL，所述的聚酯性聚氨酯、N-乙烯吡咯烷酮和核黃素的質量比為1：1：0.01；

第二步，將聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇加入真空反應釜中，于100～120℃的溫度下真空脫水1～5 小時，至含水量低于0.01%，充入氮氣，然后將溫度降至40～50℃，逐滴加入經過分子篩脫水處理后的異氰酸酯，抽真空下攪拌加熱至75～90℃，反應3～10小時，至體系的NCO 含量達到1～8%，得到異氰酸基聚氨酯預聚物，其中，異氰酸酯與聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇的質量比為1：4，所述的異氰酸酯選自甲苯二異氰酸酯、二苯甲烷二異氰酸酯、1，6-己二異氰酸酯中的一種或兩種；

第三步，在室溫下，在雙行星釜中按順序加入利福平和鹽酸米諾環素、丁酮、乳酸乙酯、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、步驟一所制得的聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮均聚物、步驟三所制得的異氰酸基聚氨酯預聚物，在氮氣保護下混合攪拌40～100分鐘，即得到所需的聚氨酯藥物涂層試劑。

本發明的另一個目的還在于提供一種含藥的醫用導管涂層的應用。

為實現上述目的，本發明提供一種含藥的醫用導管涂層的應用，該涂層覆蓋于高分子類醫用導管外表面上或硅膠、乳膠類醫用導管外表面上。

一方面，應用于高分子類醫用導管的具體方法為：

第一步，醫用導管的前處理，將醫用導管浸泡在無水乙醇中浸泡10～30分鐘，反復2～3次后在室溫空氣中晾干；

第二步，醫用導管的浸涂，將醫用導管浸入聚氨酯藥物涂層試劑中，10～30秒后均勻提出，在溫度60～90℃，相對濕度45～75%的烘干箱中風干；若導管內徑較小時，先吸取少量藥物涂層試劑充入管內，垂直管體吹出管內試劑，30～50秒后，將管體全部浸入聚氨酯藥物涂層試劑中，10～30秒后均勻提出，垂直管體吹出管內試劑，在溫度60～90℃，相對濕度45～75%的烘干箱中風干。

另一方面，應用于硅膠、乳膠類醫用導管的具體方法為：

第一步，醫用導管的前處理，將醫用導管浸泡在無水乙醇中浸泡10～30分鐘，反復2～3次后在室溫空氣中晾干；然后放入等離子體處理器中，抽真空后，通入氧氣，壓力在0.05～40Pa，功率200～1000W，頻率50～30000Hz，溫度20～100℃條件下，處理10～120分鐘后取出；

第二步，醫用導管的浸涂，迅速將等離子體處理后的醫用導管浸入聚氨酯藥物涂層試劑中，10～30秒后均勻提出，在60～90℃的烘干箱中風干；若導管內徑較小時，先吸取少量聚氨酯藥物涂層試劑充入管內，垂直管體吹出管內試劑，30～50秒后，將管體全部浸入浸入聚氨酯藥物涂層試劑中，10～30秒后均勻提出，垂直管體吹出管內試劑，在溫度60～90℃，相對濕度45～75%的烘干箱中5～20小時取出。

本發明的技術優點在于：

1、本發明的醫用導管涂層，當植入或介入醫療器械浸入血液組織器官中時能快速釋放有效藥物成分，避免了血栓形成、血管堵塞或發揮藥物其他作用。

2、本涂層合成和應用工藝簡單，適合大規模生產。

3、本涂層適用的材料范圍廣泛，適應臨床的不同需求。

4、本發明的涂層用于醫用導管后，導管摩擦系數降低97%，抑菌率達到99%，藥物緩釋作用達到一個月。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步地描述。

本發明一種含藥的醫用導管涂層，該涂層由藥物和藥物載體組成，所述的藥物為利福平和鹽酸米諾環素，所述的藥物載體為聚氨酯涂層試劑，所述的利福平與鹽酸米諾環素的質量比為1：1～3。

該含藥的醫用導管涂層，由聚氨酯藥物涂層試劑制得，該聚氨酯藥物涂層試劑的制備步驟為：

實施例1

1）將10克聚酯型聚氨酯溶于100mL四氫呋喃中，用流延法成膜后，在氮氣保護下加入0.1克核黃素和10克N-乙烯吡咯烷酮中，用波長為200nm紫外燈光照射24小時，形成聚氨酯接枝聚乙烯吡咯烷酮的均聚物，用純水沖洗干凈，低溫密閉保存待用；

2）將40克聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇加入真空反應釜中，于100℃的溫度下真空脫水5 小時，至含水量低于0.01%，充入氮氣，然后將溫度降至40℃，逐滴加入10克經過分子篩脫水處理后的甲苯二異氰酸酯（TDI），抽真空下攪拌加熱至75℃，反應10小時，至體系的NCO 含量達到1%，即得到異氰酸基聚氨酯預聚物；

3）在室溫下，在雙行星釜中按順序加入利福平250毫克和鹽酸米諾環素750毫克、丁酮540克、乳酸乙酯250克、四氫呋喃120克、N-甲基吡咯烷酮28克、聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮均聚物10克、異氰酸基聚氨酯預聚物52克，在氮氣保護下混合攪拌100分鐘，即得到所需的聚氨酯藥物涂層試劑。

實施例2

1）將10克聚酯型聚氨酯溶于100mL四氫呋喃中，用流延法成膜后，在氮氣保護下加入0.1克核黃素和10克N-乙烯吡咯烷酮中，用波長為200nm紫外燈光照射18小時，形成聚氨酯接枝聚乙烯吡咯烷酮的均聚物，用純水沖洗干凈，低溫密閉保存待用；

2）將40克聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇加入真空反應釜中，于110℃的溫度下真空脫水3 小時，至含水量低于0.01%，充入氮氣，然后將溫度降至45℃，逐滴加入10克經過分子篩脫水處理后的二苯甲烷二異氰酸酯（MDI），抽真空下攪拌加熱至85℃，反應6小時，至體系的NCO 含量達到5%，即得到異氰酸基聚氨酯預聚物；

3）在室溫下，在雙行星釜中按順序加入利福平500毫克和鹽酸米諾環素500毫克、丁酮520克、乳酸乙酯306克、四氫呋喃110克、N-甲基吡咯烷酮26克、聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮均聚物8克、異氰酸基聚氨酯預聚物30克，在氮氣保護下混合攪拌60分鐘，即得到所需的聚氨酯藥物涂層試劑。

實施例3

1）將10克聚酯型聚氨酯溶于100mL四氫呋喃中，用流延法成膜后，在氮氣保護下加入0.1克核黃素和10克N-乙烯吡咯烷酮中，用波長為300nm紫外燈光照射12小時，形成聚氨酯接枝聚乙烯吡咯烷酮的均聚物，用純水沖洗干凈，低溫密閉保存待用；

2）將40克聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇加入真空反應釜中，于120℃的溫度下真空脫水1小時，至含水量低于0.01%，充入氮氣，然后將溫度降至50℃，逐滴加入10克經過分子篩脫水處理后的1，6-己二異氰酸酯（HMDI），抽真空下攪拌加熱至90℃，反應3小時，至體系的NCO 含量達到8%，即得到異氰酸基聚氨酯預聚物；

3）在室溫下，在雙行星釜中按順序加入利福平333毫克和鹽酸米諾環素667毫克、丁酮500克、乳酸乙酯287克、四氫呋喃100克、N-甲基吡咯烷酮24克、聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮均聚物9克、異氰酸基聚氨酯預聚物80克，在氮氣保護下混合攪拌40分鐘，即得到所需的聚氨酯藥物涂層試劑。

本發明將實施例1～3所制得的聚氨酯藥物涂層試劑分別應用于高分子類醫用導管外表面上或硅膠、乳膠類醫用導管外表面上。

應用于高分子類醫用導管的具體方法為：

第一步，醫用導管的前處理，將醫用導管浸泡在無水乙醇中浸泡10～30分鐘，反復2～3次后在室溫空氣中晾干；

應用于硅膠、乳膠類醫用導管的具體方法為：

對外表面覆蓋有聚氨酯藥物涂層的醫用導管進行摩擦系數測試和抑菌率測試。

1）摩擦系數測試：

管體表面摩擦系數由MXD-2摩擦系數測試儀測定，按照《GB 10006塑料薄膜和薄片摩擦系數測定方法》執行。

2）抑菌率測試：

抑菌率測定按照《GB 15979－2002 一次性使用衛生用品衛生標準》執行。

測試結果表明：導管摩擦系數降低97%，抑菌率達到99%，藥物緩釋作用達到一個月。

本涂層可廣泛應用于各種材質（硅膠、乳膠、聚乙烯、聚氯乙烯、尼龍、聚氨酯、聚丙烯等），各種用途（引流、通氣、輸液、介入、體外循環等）的醫用導管，達到親水潤滑、抗病菌感染、抗血凝堵塞、藥物緩釋等功能。