本發(fā)明涉及藥物制劑工藝領(lǐng)域，尤其涉及一種腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路靶點的小分子化合物小分子靶向藥物脂質(zhì)體制劑的制備方法。

背景技術(shù)：

目前抗腫瘤藥物研發(fā)的焦點正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)移到針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的新型抗腫瘤藥物。酪氨酸蛋白激酶主要與信號通路的傳導(dǎo)有關(guān),是細(xì)胞信號傳導(dǎo)機制的中心,它的過度表達可誘發(fā)多種腫瘤。酪氨酸蛋白激酶抑制劑是近十年來發(fā)展起來的一類新型的抗腫瘤藥物。

一種替尼類藥物CU201目前尚未上市，其結(jié)構(gòu)式如下(引用化合物結(jié)構(gòu)式)：

CAS Registry Number ：1012885-89-0；

其化學(xué)名稱為：N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-((4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl)amino)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide。

此化合物涉及已授權(quán)專利CN200780041760和CN200780041808；專利CN200780041760和CN200780041808對此化合物的合成方法、臨床應(yīng)用和各種劑型進行了保護。其中包括此化合物的脂質(zhì)體劑型。但保護范圍為常規(guī)制備方法，未提及此化合物脂質(zhì)體劑型的詳細(xì)的配方和生產(chǎn)工藝。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對上述存在的問題，本發(fā)明目的在于提供一種解決了常規(guī)脂質(zhì)體制備方法不能解決的問題，方法易操作，易進行放大生產(chǎn)；產(chǎn)品包封率較高，穩(wěn)定性好。

為了達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：一種小分子靶向藥物脂質(zhì)體制劑的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

1）空白脂質(zhì)體的制備：將一定量的蛋黃卵磷脂EPC、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG和膽固醇用無水乙醇溶解，將一定量的硫酸銨用水溶解，在加熱條件下將兩種溶液進行混合，保溫水化，水化后通過擠壓或者均質(zhì)操作，空白脂質(zhì)體中粒徑不超過150nm；

2）脂質(zhì)體的預(yù)處理：將步驟1）得到的空白脂質(zhì)體溶液進行滲析操作，除去脂質(zhì)體外的硫酸銨離子，然后加入一定量的水進行稀釋，稀釋完成后調(diào)節(jié)pH至3.8～4.2，加熱備用；

3）藥物的預(yù)處理：稱取一定量的替尼類藥物CU201溶解于二甲基亞砜DMSO溶液中，控制溶液中的顆粒直徑不超過500nm；

4）制劑的生產(chǎn)：將步驟3）中得到的替尼類藥物溶液加入到步驟2）得到的空白脂質(zhì)體溶液中，其中替尼類藥物CU201與空白脂質(zhì)體溶液的重量比為0.02～0.05:100，保溫攪拌，待體系由渾濁變?yōu)橥该鳡钜后w，滲析除去DMSO，濃縮液體，濃縮液中粒徑不超過150nm；

5）后處理：對步驟4）得到的濃縮液進行過濾，分裝，經(jīng)真空冷凍干燥后得到產(chǎn)品。

本發(fā)明所述的步驟1）中空白脂質(zhì)體內(nèi)各組分重量份數(shù)如下： EPC 1.8～2.2重量份，DSPG 0.2～0.25重量份，膽固醇 0.65～0.70重量份，無水乙醇 12～16重量份，硫酸銨 4.5～5.0重量份，水 100重量份。

本發(fā)明所述的步驟1）、步驟2）和步驟4）中加熱和保溫操作的操作溫度均為60～65℃。

本發(fā)明所述的步驟4）的濃縮操作中，濃縮后液體的體積為濃縮前液體體積的10%～15%。

本發(fā)明所述的步驟2）的稀釋操作中，加入水的重量為步驟1）中空白脂質(zhì)體重量的3.0～3.2倍。

本發(fā)明所述的步驟4）的攪拌操作過程中，攪拌速率為200～220rpm；本發(fā)明的凍干操作過程中，采用的凍干劑為蔗糖、葡萄糖、甘露醇等各種常用凍干劑。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明的制備方法改進了傳統(tǒng)的脂質(zhì)體的制備方法，解決了常規(guī)生產(chǎn)方法中所得產(chǎn)品出現(xiàn)渾濁，藥物包封率低的問題，本發(fā)明的技術(shù)方案可將包封率提高至95%以上，溶液澄清透明，且化合物在制備過中不易降解；本發(fā)明的生產(chǎn)方法簡單，易于操作，方便擴大化生產(chǎn)，最終得到的產(chǎn)品的穩(wěn)定性較高。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細(xì)的描述。

實施例1：一種小分子靶向藥物脂質(zhì)體制劑的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

1）將1.8重量份的EPC、0.2重量份的DSPG和0.65重量份的膽固醇用12重量份的無水乙醇溶解，將4.5重量份的硫酸銨用100重量份的水溶解，在加熱條件下將兩種溶液進行混合，保溫水化，水化后通過擠壓或者均質(zhì)操作，空白脂質(zhì)體中粒徑不超過150nm；

2）將步驟1）得到的空白脂質(zhì)體溶液進行滲析操作，除去脂質(zhì)體外的硫酸銨離子，然后加入357.5重量份的水進行稀釋，稀釋完成后調(diào)節(jié)pH至3.8，加熱備用；

3稱取0.095重量份的替尼類藥物CU201溶解于二甲基亞砜DMSO溶液中，控制溶液中的顆粒直徑不超過500nm；

4）將步驟3）中得到的替尼類藥物溶液加入到步驟2）得到的空白脂質(zhì)體溶液中，其中替尼類藥物CU201與空白脂質(zhì)體溶液的重量比為0.02:100，保溫攪拌，待體系由渾濁變?yōu)橥该鳡钜后w，滲析除去DMSO，濃縮液體，濃縮后液體的體積為濃縮前液體體積的10%～15%，濃縮液中粒徑不超過150nm；

5）對步驟4）得到的濃縮液進行過濾，分裝，經(jīng)真空冷凍干燥后得到產(chǎn)品。

實施例2：一種小分子靶向藥物脂質(zhì)體制劑的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

1）將2.2重量份的EPC、0.25重量份的DSPG和0.70重量份的膽固醇用16重量份的無水乙醇溶解，將5.0重量份的硫酸銨用100重量份的水溶解，在加熱條件下將兩種溶液進行混合，保溫水化，水化后通過擠壓或者均質(zhì)操作，空白脂質(zhì)體中粒徑不超過150nm；

2）將步驟1）得到的空白脂質(zhì)體溶液進行滲析操作，除去脂質(zhì)體外的硫酸銨離子，然后加入397.3重量份的水進行稀釋，稀釋完成后調(diào)節(jié)pH至4.2，加熱備用；

3）稱取0.261重量份的替尼類藥物CU201溶解于二甲基亞砜DMSO溶液中，控制溶液中的顆粒直徑不超過500nm；

4）將步驟3）中得到的替尼類藥物溶液加入到步驟2）得到的空白脂質(zhì)體溶液中，其中替尼類藥物CU201與空白脂質(zhì)體溶液的重量比為0.05:100，保溫攪拌，待體系由渾濁變?yōu)橥该鳡钜后w，滲析除去DMSO，濃縮液體，濃縮后液體的體積為濃縮前液體體積的10%～15%，濃縮液中粒徑不超過150nm；

5）對步驟4）得到的濃縮液進行過濾，分裝，經(jīng)真空冷凍干燥后得到產(chǎn)品。

實施例3：一種小分子靶向藥物脂質(zhì)體制劑的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

1）將2.0重量份的EPC、0.21重量份的DSPG和0.67重量份的膽固醇用14重量份的無水乙醇溶解，將4.625重量份的硫酸銨用100重量份的水溶解，在加熱條件下將兩種溶液進行混合，保溫水化，水化后通過擠壓或者均質(zhì)操作，空白脂質(zhì)體中粒徑不超過150nm；

2）將步驟1）得到的空白脂質(zhì)體溶液進行滲析操作，除去脂質(zhì)體外的硫酸銨離子，然后加入378.5重量份的水進行稀釋，稀釋完成后調(diào)節(jié)pH至4.0，加熱備用；

3）稱取0.15重量份的替尼類藥物CU201溶解于二甲基亞砜DMSO溶液中，控制溶液中的顆粒直徑不超過500nm；

4）將步驟3）中得到的替尼類藥物溶液加入到步驟2）得到的空白脂質(zhì)體溶液中，其中替尼類藥物CU201與空白脂質(zhì)體溶液的重量比為0.03:100，保溫攪拌，待體系由渾濁變?yōu)橥该鳡钜后w，滲析除去DMSO，濃縮液體，濃縮后液體的體積為濃縮前液體體積的12%，濃縮液中粒徑不超過150nm；

5）對步驟4）得到的濃縮液進行過濾，分裝，經(jīng)真空冷凍干燥后得到產(chǎn)品。

實施例4：對比試驗，在其他反應(yīng)條件不變的情況下，對本發(fā)明的生產(chǎn)方法進行對比試驗，得到的試驗結(jié)果如下表所示：

通過上表可以看出，當(dāng)本發(fā)明的技術(shù)方案是對傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝進行的改進，通過配料比和操作工藝的改進，最終得到的替尼類藥物脂質(zhì)體制劑的產(chǎn)品具有包封率高，溶液澄清透明的優(yōu)點，其中，pH值的控制影響著最終產(chǎn)品的包封率，當(dāng)pH值發(fā)生改變時，最終產(chǎn)品的包封率會大大下降；而生產(chǎn)工藝的中的CU201與空白脂質(zhì)體溶液的 配比和濃縮工藝的條件控制，也會影響最終產(chǎn)品的包封率，過量的CU201產(chǎn)品不僅會造成原料藥物的浪費，而且會導(dǎo)致溶液出現(xiàn)渾濁，而過少的CU201產(chǎn)品則會出現(xiàn)包封率下降的問題。

需要說明的是，上述僅僅是本發(fā)明的較佳實施例，并非用來限定本發(fā)明的保護范圍，在上述實施例的基礎(chǔ)上所做出的任意組合或等同變換均屬于本發(fā)明的保護范圍。