本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液及其制備方法領域。

背景技術：

隨著人民生活水平的不斷提高，廣大人民群眾對身體健康日益重視。為了預防和控制缺鐵性貧血，采取了多種途徑，如膳食途徑、食物強化等，也取得了很好得效果。然而對孕婦、兒童以及其它嚴重缺鐵性貧血等病人，藥物治療就顯得尤為必需。

早期治療方法多以口服無機鐵鹽為治療手段，最常見的為硫酸亞鐵。無機金屬鐵鹽被人體攝入后，部分金屬離子不僅不易被吸收，還會刺激胃腸，引起腹瀉。不同金屬元素之間的拮抗作用也會使吸收進入體內的金屬元素利用率和沉積效率受到限制，導致其生物有效性降低。而傳統注射用鐵劑使用時有嚴重的副作用，存在嚴重不足。

技術實現要素：

為解決以上問題，本發明提供一種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液及其制備方法，其特征在于包括以下組份：枸櫞酸焦磷酸鐵（以鐵含量計）4.352～6.528克，一或多種pH調節劑、注射用水適量；一或多種所述pH調節劑包括無水碳酸鈉及其溶液。所述注射用水為經過無菌過濾后的水，不含有其他物質。所述枸櫞酸焦磷酸鐵的分子式為Fe₄（C₆H₄O₇）₃（H₂P₂O₇）₂（P₂O₇），在專利號為US7816404的文獻中公開了這種枸櫞酸焦磷酸鐵的制備工藝。

其制備方法如下：

（1）量取處方量的80%的注射用水；

（2）稱取枸櫞酸焦磷酸鐵加入步驟（1）中的注射用水中，加入量為以鐵含量計4.352～6.528，用pH調節劑調pH 值至4.0~5.5，充分攪拌溶解，溶解后再加入注射用水定容至處方量1000mL；

（3）稱取與步驟（2）獲得溶液質量體積比為0.01%~0.5%的活性炭，加入到步驟（2）中1000毫升的溶液中，在40℃～60℃的溫度下攪拌30min~60min；

（4）將步驟（3）中溶液脫碳過濾，溶液經0.22μm的微孔濾器精濾、除菌過濾，即得所述枸櫞酸焦磷酸鐵溶液。

較佳的，一或多種所述pH調節劑還包括碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、氫氧化鈉及其溶液。

本發明提供的這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液是一種鐵替代產品，且該溶液為枸櫞酸焦磷酸鐵的滅菌溶液或者焦磷酸枸櫞酸鐵的滅菌溶液，為黃綠色的澄明液體，每毫升溶液含鐵標示量為5.44mg，枸櫞酸焦磷酸鐵溶液含鐵（Fe）應為標示量的80.0%～120.0%。與靜脈鐵劑相比，其是一種不含碳水化合物的鐵鹽，進入血液后，能立即與轉鐵蛋白結合并轉至骨髓與健康紅細胞結合，從而避免了肝內包埋和相關的毒性反應及嚴重的超敏反應。同時，本發明提供的這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液安全性高，由于枸櫞酸焦磷酸鐵為三價絡合物鐵，結構中不含碳水化合物，不會引起氧化應激反應，不增加透析前鐵調素（一種由肝臟產生的肽類激素，是人類和其他哺乳動物的鐵離子代謝主要調節者）水平，沒有過敏型變態反應出現，不會出現鐵中毒。

使用時，可將本發明提供的這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液添加到碳酸氫鹽血液透析濃縮液中，生成含鐵為2 微摩爾（110 微克/升）的血液透析液，通過透析膜轉移到病人體內，鐵進入循環系統后與鐵轉蛋白結合，被輸送至紅系前體細胞并納入血紅蛋白，可直接向骨髓輸送鐵，每次血液透析時能提供5~7mg 鐵，以替換透析過程中的鐵損失，患者不需要靜脈注射鐵就可以維持血紅蛋白正常水平。

附圖說明

圖1為枸櫞酸焦磷酸鐵的結構式。

具體實施方式

實施例一

一種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液包括以下組份：枸櫞酸焦磷酸鐵（以鐵含量計）4.352克，無水碳酸鈉、枸櫞酸鈉、注射用水適量。所述注射用水為經過無菌過濾后的水，不含有其他物質。所述枸櫞酸焦磷酸鐵的分子式為Fe₄（C₆H₄O₇）₃（H₂P₂O₇）₂（P₂O₇），在專利號為US7816404的文獻中公開了這種枸櫞酸焦磷酸鐵的制備工藝，其結構式如圖1所示。

其制備方法如下：

(1)量取處方量的80%的注射用水；

(2) 稱取枸櫞酸焦磷酸鐵加入步驟（1）中的注射用水中，加入量為以鐵含量計4.352g，用20%（W/V）的碳酸鈉溶液、枸櫞酸鈉溶液調pH 值至4.0~5.5，充分攪拌溶解，溶解后再加入注射用水定容至處方量1000毫升；

(3)稱取與步驟（2）獲得溶液質量體積比為0.01%（W/V）（按重量計0.01克）的活性炭，加入到步驟（2）中1000毫升的溶液溶中，在40℃～60℃的溫度下攪拌30min~60min；

(4) 將步驟（3）中溶液經3μm鈦棒循環過濾脫炭，溶液經0.22μm/0.22μm筒式濾芯進行除菌過濾，即得所述枸櫞酸焦磷酸鐵溶液。

這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液的鐵含量測試方法如下：將所得的枸櫞酸焦磷酸鐵溶液精密量取10ml，置碘瓶中，加水50ml與鹽酸15ml，搖勻；再加入碘化鉀2.5g，搖勻，密塞，暗處靜置10分鐘；加水20ml，用硫代硫酸鈉滴定液（0.05mol/L）滴定；至近終點時，加淀粉指示液1ml，繼續滴定至藍色消失。并將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml硫代硫酸鈉滴定液（0.05mol/L）相當于2.7925mg的Fe。

這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液的ph值直接使用ph值測試儀進行檢測。

經檢測后，本實施例中所制得的枸櫞酸焦磷酸鐵溶液的ph值為4.8，含量（以鐵計）為4.35mg/ml，且這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液為黃綠色的澄明液體。

實施例二

一種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液包括以下組份：枸櫞酸焦磷酸鐵（以鐵含量計）4.896克，碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、注射用水適量。所述注射用水為經過無菌過濾后的水，不含有其他物質。所述枸櫞酸焦磷酸鐵的分子式為Fe₄（C₆H₄O₇）₃（H₂P₂O₇）₂（P₂O₇），在專利號為US7816404的文獻中公開了這種枸櫞酸焦磷酸鐵的制備工藝，其結構式如圖1所示。

其制備方法如下：

(1)量取處方量的80%的注射用水；

(2) 稱取枸櫞酸焦磷酸鐵加入步驟（1）中的注射用水中，加入量為以鐵含量計4.896g，用碳酸氫鈉溶液、枸櫞酸鈉溶液、枸櫞酸溶液這2種或3種pH調節劑混合使用，pH 值至4.0~5.5，充分攪拌溶解，溶解后再加入注射用水定容至處方量1000毫升；

(3) 稱取與步驟（2）獲得溶液質量體積比為0.05%（W/V）（按重量計0.01克）的活性炭，加入到步驟（2）中1000毫升的溶液溶中，在40℃～60℃的溫度下攪拌30min~60min；

(4) 將步驟（3）中溶液經3μm鈦棒循環過濾脫炭，溶液經0.22μm/0.22μm筒式濾芯進行除菌過濾，即得所述枸櫞酸焦磷酸鐵溶液。

這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液的ph值、鐵含量的檢測方法見實施例一，經過檢測本實施例中所制得的枸櫞酸焦磷酸鐵溶液的ph值為4.0，含量（以鐵計）為4.89mg/ml，且這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液為黃綠色的澄明液體。

實施例三

一種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液包括以下組份：枸櫞酸焦磷酸鐵（以鐵含量計）5.440克，無水碳酸鈉、注射用水適量。所述注射用水為經過無菌過濾后的水，不含有其他物質。所述枸櫞酸焦磷酸鐵的分子式為Fe₄（C₆H₄O₇）₃（H₂P₂O₇）₂（P₂O₇），在專利號為US7816404的文獻中公開了這種枸櫞酸焦磷酸鐵的制備工藝，其結構式如圖1所示。

其制備方法如下：

(1)量取處方量的80%的注射用水；

(2) 稱取枸櫞酸焦磷酸鐵加入步驟（1）中的注射用水中，加入量為以鐵含量計5.440g，用20%（W/V）碳酸鈉溶液調pH 值至4.0~5.5，充分攪拌溶解，溶解后再加入注射用水定容至處方量1000毫升；

(3) 稱取與步驟（2）獲得溶液質量體積比為0.1%（W/V）（按重量計0.1克）的活性炭，加入到步驟（2）中1000毫升的溶液溶中，在40℃～60℃的溫度下攪拌30min~60min；

(4) 將步驟（3）中溶液經3μm鈦棒循環過濾脫炭，溶液經0.22μm/0.22μm筒式濾芯進行除菌過濾，即得所述枸櫞酸焦磷酸鐵溶液。

這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液的ph值、鐵含量的檢測方法見實施例一，經過檢測本實施例中所制得的枸櫞酸焦磷酸鐵溶液的ph值為5.1，含量（以鐵計）為5.44mg/ml，且這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液為黃綠色的澄明液體。

實施例四

一種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液包括以下組份：枸櫞酸焦磷酸鐵（以鐵含量計）5.984克，無水碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、注射用水適量。所述注射用水為經過無菌過濾后的水，不含有其他物質。所述枸櫞酸焦磷酸鐵的分子式為Fe₄（C₆H₄O₇）₃（H₂P₂O₇）₂（P₂O₇），在專利號為US7816404的文獻中公開了這種枸櫞酸焦磷酸鐵的制備工藝，其結構式如圖1所示。

其制備方法如下：

(1)量取處方量的80%的注射用水；

(2) 稱取枸櫞酸焦磷酸鐵加入步驟（1）中的注射用水中，加入量為以鐵含量計5.984g，用20%（W/V）的碳酸鈉溶液或碳酸氫鈉溶液、枸櫞酸鈉溶液或枸櫞酸溶液這3種或者4種pH調節劑混合使用，調pH 值至4.0~5.5，充分攪拌溶解，溶解后再加入適量的注射用水定容至1000毫升（處方量）；

(3)稱取與步驟（2）獲得溶液質量體積比為0.3%（W/V）（按重量計0.3克）的活性炭，加入到步驟（2）中1000毫升的溶液溶中，在40℃～60℃的溫度下攪拌30min~60min；

(4) 將步驟（3）中溶液經3μm鈦棒循環過濾脫炭，溶液經0.22μm/0.22μm筒式濾芯進行除菌過濾，即得所述枸櫞酸焦磷酸鐵溶液。

這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液的ph值、鐵含量的檢測方法見實施例一，經過檢測本實施例中所制得的枸櫞酸焦磷酸鐵溶液的ph值為4.5，含量（以鐵計）為5.99mg/ml，且這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液為黃綠色的澄明液體。

實施例五

一種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液包括以下組份：枸櫞酸焦磷酸鐵（以鐵含量計）6.528克，無水碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、氫氧化鈉注射用水適量。所述注射用水為經過無菌過濾后的水，不含有其他物質。所述枸櫞酸焦磷酸鐵的分子式為Fe₄（C₆H₄O₇）₃（H₂P₂O₇）₂（P₂O₇），在專利號為US7816404的文獻中公開了這種枸櫞酸焦磷酸鐵的制備工藝，其結構式如圖1所示。

其制備方法如下：

(1)量取處方量的80%的注射用水；

(2) 稱取枸櫞酸焦磷酸鐵加入步驟（1）中的注射用水中，加入量為以鐵含量計6.528g，用20%（W/V）的碳酸鈉溶液或者碳酸氫鈉溶液、枸櫞酸鈉溶液、枸櫞酸溶液、氫氧化鈉溶液這4種或者5種pH調節劑混合使用，調pH 值至4.0~5.5，充分攪拌溶解，溶解后再加入適量的注射用水定容至處方量1000毫升；

(3)稱取與步驟（2）獲得溶液質量體積比為0.5%（W/V）（按重量計0.5克）的活性炭，加入到步驟（2）中1000毫升的溶液溶中，在40℃～60℃的溫度下攪拌30min~60min；

(4) 將步驟（3）中溶液經3μm鈦棒循環過濾脫炭，溶液經0.22μm/0.22μm筒式濾芯進行除菌過濾，即得所述枸櫞酸焦磷酸鐵溶液。

這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液的ph值、鐵含量的檢測方法見實施例一，經過檢測本實施例中所制得的枸櫞酸焦磷酸鐵溶液的ph值為5.5，含量（以鐵計）為6.52mg/ml，且這種枸櫞酸焦磷酸鐵溶液為黃綠色的澄明液體。

以上僅為本發明較佳的實施例，故不能依此限定本發明實施的范圍，即依本發明說明書內容所作的等效變化與裝飾，皆應屬于本發明覆蓋的范圍內。