本發(fā)明涉及醫(yī)用生物材料領(lǐng)域，具體為一種膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨及其制備方法。

背景技術(shù)：

目前，由骨腫瘤、創(chuàng)傷、骨髓炎等手術(shù)切除造成的骨缺損對(duì)自身骨組織產(chǎn)生嚴(yán)重影響。自體骨雖有良好的生物相容性和骨誘導(dǎo)型，但也會(huì)給患者帶來(lái)更大的痛苦，還引起供骨區(qū)炎癥和并發(fā)癥等。而異體骨常存在免疫排斥反應(yīng)及帶進(jìn)新的病毒或毒素等問(wèn)題，因此設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)新型人工骨修復(fù)材料具有重要的市場(chǎng)價(jià)值和社會(huì)效益。在人體自然骨中，無(wú)機(jī)成分主要是羥基磷灰石，占骨質(zhì)量的65%左右；有機(jī)成分主要是I型膠原纖維，占骨質(zhì)量的34%。羥基磷灰石具有良好的生物活性、生物相容性和生物可降解性等優(yōu)點(diǎn)，在人工骨修復(fù)材料中應(yīng)用廣泛。骨修復(fù)材料理想的生物學(xué)性能不僅和其材料的化學(xué)成分有關(guān)，而且與材料的孔結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能也息息相關(guān)。

膠原蛋白和羥基磷灰石作為骨組織的主要組成部分，在骨組織中起著不可替代的作用。聚對(duì)二氧環(huán)己酮由于其產(chǎn)品生物相容性好，且具有優(yōu)異的韌性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，可吸收手術(shù)縫合線，骨科固定材料和組織修復(fù)材料如螺釘、固定拴、銷、錨、箍和骨板等骨科固定裝置。該材料通過(guò)水解機(jī)制降解，最終降解產(chǎn)物為二氧化碳和水，隨人體代謝循環(huán)排出體外。

近些年，市場(chǎng)上出現(xiàn)的鈣磷體系人工骨，在骨缺損填充中應(yīng)用十分廣泛，但是其中只包含了骨組織的無(wú)機(jī)成分，缺少膠原等促進(jìn)骨組織修復(fù)的成分。而鈣磷體系人工骨多數(shù)采用高溫?zé)Y(jié)，為促進(jìn)骨組織修復(fù)的組分加入帶來(lái)了難以逾越的障礙。

本發(fā)明以膠原蛋白、羥基磷灰石、聚對(duì)二氧環(huán)己酮為原料，采用冷壓成型技術(shù)制備出一種膠原蛋白復(fù)合人工骨，該材料不僅有良好的生物相容性和骨誘導(dǎo)性，而且韌性良好，且強(qiáng)度較高。本發(fā)明制備的膠原蛋白復(fù)合人工骨有著十分廣闊的應(yīng)用空間，滿足臨床使用需求，具有重要的市場(chǎng)價(jià)值和社會(huì)效益。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于制備出一種膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨，該人工骨適用于骨缺損的填充及部分部位的替代。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供上述膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨的制備方法，該制備工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)成本低。

本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

本發(fā)明以具有良好的生物相容性和生物活性的膠原蛋白、羥基磷灰石、聚對(duì)二氧環(huán)己酮制備而成，其制備過(guò)程包括以下五個(gè)步驟：（1）配置膠原蛋白溶液，將羥基磷灰石置于膠原蛋白溶液中，機(jī)械攪拌至混合均勻；（2）將混合料漿置于模具中，冷凍干燥成型，將凍干成型的多孔材料粉碎得到共混粉末；（3）將聚對(duì)二氧環(huán)己酮溶解于四氟乙酸配置成溶液，將共混粉末加入至聚對(duì)二氧環(huán)己酮溶液中，攪拌至均勻混合；（4）將混合物置于模具中，經(jīng)冷凍干燥和冷壓成型即得膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨預(yù)產(chǎn)品；（5）將膠原蛋白復(fù)合人工骨預(yù)產(chǎn)品置于純水中清洗，干燥后得到膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨。

實(shí)施的具體技術(shù)方案如下：

步驟一：將I型膠原蛋白溶解于乙酸溶液中，配置成一定濃度的膠原蛋白溶液，取適量的羥基磷灰石置于膠原蛋白溶液，機(jī)械攪拌至混合均勻；

步驟二：將混合料漿置于模具中，先在-20℃下預(yù)凍，然后冷凍干燥成型，將凍干成型的多孔材料粉碎得到共混粉末；

步驟三：將聚對(duì)二氧環(huán)己酮溶解于四氟乙酸配置成溶液，按一定比例將共混粉末加入至聚對(duì)二氧環(huán)己酮溶液中，通過(guò)機(jī)械攪拌得到均勻混合物；

步驟四：將步驟三的混合物置于模具中，先在-20℃下預(yù)凍，然后冷凍干燥，將凍干物通過(guò)冷壓成型，即得膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨預(yù)產(chǎn)品；

步驟五：將膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨預(yù)產(chǎn)品置于純水中清洗數(shù)次，后置于生理鹽水中清洗，經(jīng)冷凍干燥后得到膠原蛋白復(fù)合人工骨。

所述材料是一種膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨，其特征在于，所述材料主要包括膠原蛋白、羥基磷灰石、聚對(duì)二氧環(huán)己酮，具有均勻的孔道結(jié)構(gòu)，良好的力學(xué)性能。

所述材料合成步驟一中的膠原蛋白的溶解溶劑為1%~ 6%乙酸溶液。

所述材料合成步驟一中的羥基磷灰石粒度為300~500nm。

所述材料合成步驟三中的聚對(duì)二氧環(huán)己酮溶液濃度為0.01~0.05 g/mL，聚對(duì)二氧環(huán)己酮的分子量為50000~200000D。

本發(fā)明提供的優(yōu)點(diǎn)如下：（1）本發(fā)明提供了一種強(qiáng)度較高的可吸收的膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨，能夠勝任骨缺損的填充及部分部位替代的需求。（2）本發(fā)明添加了聚對(duì)二氧環(huán)己酮，使制備的膠原蛋白復(fù)合人工骨具有良好的韌性，且能夠按照不同的臨床需求制備不同形狀，滿足臨床差異化需求。（3）本發(fā)明的制備工藝簡(jiǎn)單、成本投入低、周期短、無(wú)廢棄物產(chǎn)生，是一種經(jīng)濟(jì)有效的合成方法。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

實(shí)施案例1

（1）將10g I型膠原蛋白溶解于2%乙酸溶液中，配置成一定濃度的膠原蛋白溶液，按膠原蛋白與羥基磷灰石質(zhì)量比1:1取10g羥基磷灰石置于膠原蛋白溶液，機(jī)械攪拌至混合均勻；

步驟二：將膠原蛋白-羥基磷灰石混合料漿置于模具中，先在-20℃下預(yù)凍12小時(shí)，然后在-50℃下冷凍干燥成型48小時(shí)，再將凍干成型的多孔材料粉碎得到共混粉末；

步驟三：將聚對(duì)二氧環(huán)己酮溶解于四氟乙酸配置成0.04g/mL溶液，按0.8g/ml將共混粉末加入至聚對(duì)二氧環(huán)己酮溶液中，通過(guò)機(jī)械攪拌得到均勻混合物；

步驟四：將步驟三的混合物置于模具中，先在-20℃下預(yù)凍12小時(shí)，然后在-50℃下冷凍干燥成型48小時(shí)，再將凍干物通過(guò)冷壓成型，即得膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨預(yù)產(chǎn)品；

步驟五：將膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨預(yù)產(chǎn)品置于純水中清洗至少3次，擠掉水分后置于生理鹽水中清洗一次，經(jīng)冷凍干燥后得到膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨。

對(duì)實(shí)施案例1所制得的膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨進(jìn)行力學(xué)性能檢測(cè)，經(jīng)檢測(cè)，膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨抗壓強(qiáng)度為85MPa，彎曲強(qiáng)度為48MPa。

實(shí)施案例2

（1）將10g I型膠原蛋白溶解于2%乙酸溶液中，配置成一定濃度的膠原蛋白溶液，按膠原蛋白與羥基磷灰石質(zhì)量比1:2取20g羥基磷灰石置于膠原蛋白溶液，機(jī)械攪拌至混合均勻；

步驟二：將膠原蛋白-羥基磷灰石混合料漿置于模具中，先在-20℃下預(yù)凍12小時(shí)，然后在-50℃下冷凍干燥成型48小時(shí)，再將凍干成型的多孔材料粉碎得到共混粉末；

步驟三：將聚對(duì)二氧環(huán)己酮溶解于四氟乙酸配置成0.04g/mL溶液，按0.8g/ml將共混粉末加入至聚對(duì)二氧環(huán)己酮溶液中，通過(guò)機(jī)械攪拌得到均勻混合物；

步驟四：將步驟三的混合物置于模具中，先在-20℃下預(yù)凍12小時(shí)，然后在-50℃下冷凍干燥成型48小時(shí)，再將凍干物通過(guò)冷壓成型，即得膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨預(yù)產(chǎn)品；

步驟五：將膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨預(yù)產(chǎn)品置于純水中清洗至少3次，擠掉水分后置于生理鹽水中清洗一次，經(jīng)冷凍干燥后得到膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨。

實(shí)施案例3

（1）將10g I型膠原蛋白溶解于2%乙酸溶液中，配置成一定濃度的膠原蛋白溶液，按膠原蛋白與羥基磷灰石質(zhì)量比1:1取10g羥基磷灰石置于膠原蛋白溶液，機(jī)械攪拌至混合均勻；

步驟二：將膠原蛋白-羥基磷灰石混合料漿置于模具中，先在-20℃下預(yù)凍12小時(shí)，然后在-50℃下冷凍干燥成型48小時(shí)，再將凍干成型的多孔材料粉碎得到共混粉末；

步驟三：將聚對(duì)二氧環(huán)己酮溶解于四氟乙酸配置成0.02g/mL溶液，按0.8g/ml將共混粉末加入至聚對(duì)二氧環(huán)己酮溶液中，通過(guò)機(jī)械攪拌得到均勻混合物；

步驟四：將步驟三的混合物置于模具中，先在-20℃下預(yù)凍12小時(shí)，然后在-50℃下冷凍干燥成型48小時(shí)，再將凍干物通過(guò)冷壓成型，即得膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨預(yù)產(chǎn)品；

步驟五：將膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨預(yù)產(chǎn)品置于純水中清洗至少3次，擠掉水分后置于生理鹽水中清洗一次，經(jīng)冷凍干燥后得到膠原蛋白/羥基磷灰石復(fù)合人工骨。