本發明涉及一種制備骨科使用的生物可降解材料的方法，以及使用這種材料制作內植物的方法，屬于骨科可降解材料制作及應用技術領域。

背景技術：

隨著生物工程領域的發展，生物可降解材料在醫療領域的應用已經日趨成熟，在骨科內固定治療的應用也有報道。與傳統的骨科內固定材料相比，生物可降解材料有更好的組織相容性，且植入后可降解，不必取出，避免了二次手術和取出內植物后造成的骨缺損，尤其對于骨質疏松或骨存量不足的患者有一定的優勢。其中，聚乳酸-乙醇酸（羥基乙酸）共聚物（PLGA）是一類重要的可生物降解的高分子材料,在體內經過水解完全分解為二氧化碳和水，通過新陳代謝途徑排出體外。PLGA由乳酸和乙醇酸共聚而成，它兼并了兩種聚酯材料的優勢，不僅融合了聚乳酸（PLA）的生物相容性和生物降解功能，還具有降解速度可控等優點，因而廣泛用作生物醫用材料，如手術縫合線、藥物控制釋放體系、骨科固定及組織修復材料等。但是，PLGA降解后會造成局部組織周圍酸性環境，與人體正常組織結構的PH值不同，影響骨組織再生。鎂是人體必需的微量元素，參與多種酶正常功能的發揮，其與人體中的鈣元素存在密切關系，金屬鎂對機體內鈣的沉積有促進作用，故鎂有一定的成骨作用，且其在體內的降解可使周圍組織略堿性。目前，將聚乳酸-乙醇酸共聚物這種生物高分子材料與高純度鎂粉均勻混合，制作成骨科內植物（內固定物或填充物）還沒有先例，如果這種方法可以實現，將為骨科內固定材料和內固定技術的實施開辟一條新路，具有十分重要的意義。

技術實現要素：

本發明所要解決的技術問題是提供一種制備PLGA-鎂混合物的方法及用其制作骨科內植物的方法，這種方法通過將PLGA與高純度鎂粉均勻混合，制作成骨科內植物，可以進一步改進PLGA的理化特性和組織相容性，使其生物降解速度更加可控，并可以通過調節PLGA與高純度鎂粉的比例可以控制新材料的酸堿度、強度、硬度和彈性模量，使其更符合骨的生物力學特性。

解決上述技術問題的技術方案是：

一種制備PLGA-鎂混合物的方法，它采用以下步驟進行：

a. 確定制備的PLGA-鎂混合物的總重量為m，其中鎂含量為總重量的n%；

b. 稱量m×(100-n)%的PLGA，同時稱取m×n%的純度為99.9%以上的高純度鎂粉備用；

c. 向盛放PLGA的容器內加入12-20倍重量份的氯仿，攪拌機攪勻，使PLGA充分溶于氯仿中；

d. 靜置混合物，待氯仿揮發一部分混合物達到稠密狀態時加入分析天平稱量的鎂粉，充分攪拌使其均勻的混合；

e. 將混合后的粘稠混合物置于樣品板上進行風干；

f. 將所得樣品置于真空烘干箱內進行烘干，得到含有重量百分比n%鎂的PLGA-鎂混合物產品。

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，所述步驟e中的風干時間為18-24小時；

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，所述步驟f中的真空烘干箱的溫度為42度，烘干時間為24-36小時，得到仍融在部分氯仿中的含有重量百分比n%鎂的粘稠液態PLGA-鎂混合物，或者烘干時間為48小時，得到含有重量百分比n%鎂的固態PLGA-鎂混合物。

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，使用上述方法依次制備鎂含量為1%，2%，3%，4%，5%......95%的PLGA-鎂混合物。

一種使用上述PLGA-鎂混合物制作骨科內植物的方法，它采用以下步驟進行：

a. 選擇制作內植物的模具，模具為長方體或圓柱體；

b. 按照上述置于42度真空烘干箱內進行24-36小時烘干得到的仍融在部分氯仿中的含有重量百分比n%鎂的粘稠液態PLGA-鎂混合物的方法分別制取不同含鎂重量百分比的粘稠液態PLGA-鎂混合物；

c. 將粘稠液態的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次緩慢加入到模具中，使相鄰兩層的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物有明顯的分界面，形成多層的結構；

d. 將所得樣品置于42度真空烘干箱內進行12-24小時烘干，取出后將模具均勻冷卻，制作成不同鎂含量梯度的板層狀PLGA-鎂混合物。

一種使用上述PLGA-鎂混合物制作骨科內植物的方法，它采用以下步驟進行：

a. 選擇制作內植物的模具，模具為長方體或圓柱體；

b. 選擇按照上述置于42度真空烘干箱內進行48小時烘干得到的具有不同含鎂重量百分比的固態PLGA-鎂混合物，放置在不同的容器中分別加熱至190-210°，使容器內的PLGA-鎂混合物逐漸融化為粘稠液態；

c. 將粘稠液態的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次緩慢加入到模具中，使相鄰兩層的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物有明顯的分界面，形成多層的結構；

d. 將模具均勻冷卻，制作成不同鎂含量梯度的板層狀PLGA-鎂混合物。

上述使用PLGA-鎂混合物制作骨科內植物的方法，所述步驟c中加入模具的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比為底層最小，向上逐漸增大，至中間最大，然后逐漸減小，最上層的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比與底層的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比相對應。

一種使用上述PLGA-鎂混合物制作骨科內植物的方法，它采用以下步驟進行：

a. 選擇制作內植物的模具，模具圓柱體，并準備不同直徑的套筒，套筒的最大直徑小于模具的內徑，不同直徑的套筒套裝；

b. 選擇按照上述置于42度真空烘干箱內進行48小時烘干得到的具有不同含鎂重量百分比的固態PLGA-鎂混合物，放置在不同的容器中分別加熱至190-210°，使容器內的PLGA-鎂混合物逐漸融化為粘稠液態；

c. 將粘稠液態的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次注入到嵌套的各個套筒之間的環形間隔中，中心套筒中的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比最大，各個同心套筒之間的環形間隔中的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比從內向外逐漸減小；

d. 待各套筒之間的PLGA-鎂混合物冷卻形成固態后，取出中間各套筒，保留最外面的模具，然后將模具緩慢加熱，使模具內的各層PLGA-鎂混合物逐漸融化融合成為整體。各套筒材質可為金屬材質、高分子材質；也可為PLGA材質或PLGA-鎂混合物材質。

一種使用上述PLGA-鎂混合物制作骨科內植物的方法，它采用以下步驟進行：

a. 制備幾種不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物，并保持190-210°下的熔融狀態；

b. 選擇含鎂重量百分比最大的PLGA-鎂混合物冷卻制成固態圓柱狀PLGA-鎂混合物；

c. 將制成固態圓柱體的PLGA-鎂混合物放置到含鎂重量百分比位于第二位的PLGA-鎂混合物液體中，均勻轉動，使固態圓柱體的PLGA-鎂混合物的外層包裹PLGA-鎂混合物液體，拿出后冷卻，冷卻后再次放入上述PLGA-鎂混合物液體中轉動，包裹上PLGA-鎂混合物液體，重復上述過程，直至含鎂重量百分比位于第二位的PLGA-鎂混合物厚度達到設計要求，冷卻至固態狀態；

d. 將包含兩層PLGA-鎂混合物的固態圓柱體放置到含鎂重量百分比位于第三位的PLGA-鎂混合物液體中，依照上述步驟制成包含有三層PLGA-鎂混合物的固態圓柱體；

e. 依次類推，最終制作符合設計要求的鎂含量不同梯度的PLGA-鎂混合物圓柱體。

本發明的有益效果是：

本發明的制備PLGA-鎂混合物的方法采用萃取法，使得PLGA與高純度鎂粉均勻混合，能夠實現1%-95%的含鎂重量百分比，并可以通過調節PLGA與高純度鎂粉的配比可以控制新材料的酸堿度、強度、硬度和彈性模量，使其更符合骨的生物力學特性。本發明進一步通過不同的制作方法可以制作出不同形狀和結構的骨科內植物，這些骨科內植物可以放置在骨骼的不同位置，通過不同含鎂重量百分比的組分與骨骼的配合，可以提供理想的支撐、固定強度或填充效果，達到理想的吸收降解效果。

本發明是骨科可降解材料和骨科內植物的首創，提出了一種制作骨科生物降解材料的新方法，同時設計了用這種新的骨科生物降解材料制作骨科內植物的新方法，為骨科內固定材料和內固定技術的實施開辟一條新途徑，對骨科內固定技術的發展具有十分重要的意義。

附圖說明

圖1是本發明的一種板狀骨科內植物的結構示意圖；

圖2是本發明的另一種板狀骨科內植物的結構示意圖；

圖3是本發明的一種圓柱體骨科內植物的結構示意圖。

圖中標記如下：1%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物1、2%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物2、5%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物3、10%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物4、20%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物5、30%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物6。

具體實施方式

本發明的制備PLGA-鎂混合物的方法，它采用以下步驟進行：

（1）確定制備的PLGA-鎂混合物的總重量為m，其中鎂含量為總重量的n%；

（2）稱量m×(100-n)%的PLGA，同時稱取m×n%的純度為99.9%以上的高純度鎂粉備用；

（3）向盛放PLGA的容器內加入12-20倍重量份的氯仿，攪拌機攪勻，使PLGA充分溶于氯仿中；

（4）靜置混合物，待氯仿揮發一部分混合物達到稠密時加入稱量的鎂粉，充分攪拌使其均勻的混合；

（5）將混合后的粘稠混合物置于樣品板上進行風干；

（6）將所得樣品置于真空烘干箱內進行烘干，得到含有重量百分比n%鎂的PLGA-鎂混合物產品。

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，在上面的步驟5中的風干時間為18-24小時。

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，上面的步驟6中的真空烘干箱的溫度為42度，烘干時間為24-36小時，得到仍融在部分氯仿中的含有重量百分比n%鎂的粘稠液態PLGA-鎂混合物，或者烘干時間為48小時，得到含有重量百分比n%鎂的固態PLGA-鎂混合物。

上述制備PLGA-鎂混合物的方法，采用上述方法依次制備1%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物1、2%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物2、5%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物3、10%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物4、20%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物5、30%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物6。

本發明利用上述PLGA-鎂混合物材料制作板狀的骨科內植物的方法有以下兩種，分別對應于上述制備PLGA-鎂混合物的方法中得到的粘稠液態和固態PLGA-鎂混合物。

第一種使用粘稠液態PLGA-鎂混合物制作板狀的骨科內植物的方法如下：

（1）選擇制作內植物的模具，模具為長方體或圓柱體；

（2）按照上述置于42度真空烘干箱內進行24-36小時烘干得到的仍融在部分氯仿中的含有重量百分比n%鎂的粘稠液態PLGA-鎂混合物的方法分別制取不同含鎂重量百分比的粘稠液態PLGA-鎂混合物；

（3）將粘稠液態的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次緩慢加入到模具中，使相鄰兩層的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物有明顯的分界面，形成多層的結構；

（4）將所得樣品置于42度真空烘干箱內進行12-24小時烘干，取出后將模具均勻冷卻，制作成不同鎂含量梯度的板層狀PLGA-鎂混合物。

第二種使用固態PLGA-鎂混合物制作板狀的骨科內植物的方法如下

（1）選擇制作內植物的模具，模具為長方體或圓柱體；

（2）選擇按照上述置于42度真空烘干箱內進行48小時烘干得到的具有不同含鎂重量百分比的固態PLGA-鎂混合物，放置在不同的容器中分別加熱至190-210°，使容器內的PLGA-鎂混合物逐漸融化為粘稠液態；

（3）將粘稠液態的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次緩慢加入到模具中，使相鄰兩層的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物有明顯的分界面，形成多層的結構；

（4）將模具均勻冷卻，制作成不同鎂含量梯度的板層狀PLGA-鎂混合物。

圖1顯示，本發明的一個實施例如下：

制作的板狀PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比底層和最上層的為最小，中間最大，底層和最上層至中間逐漸增大。底層和最上層至中間的PLGA-鎂混合物分別為1%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物1、2%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物2、5%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物3、10%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物4。

圖2顯示，本發明的另一個實施例如下：

制作的板狀PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比底層和最上層的最小，中間最大，底層和最上層至中間逐漸增大。底層和最上層至中間的PLGA-鎂混合物分別為、2%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物2、5%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物3、10%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物4、20%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物5、30%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物6。

本發明利用上述PLGA-鎂混合物材料制作圓柱體的骨科內植物的方法有兩種，分別如下：

第一種方法是：

（1）選擇制作內植物的模具，模具圓柱體，并準備不同直徑的薄壁套筒，套筒的最大直徑小于模具的內徑，不同直徑的套筒同心套裝；

（2）選擇按照上述置于42度真空烘干箱內進行48小時烘干得到的具有不同含鎂重量百分比的固態PLGA-鎂混合物，放置在不同的容器中分別加熱至190-210°，使容器內的PLGA-鎂混合物逐漸融化為粘稠液態；

（3）將粘稠液態的不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物依次注入到嵌套的各個套筒之間的環形間隔中，中心套筒中的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比最大，各個同心套筒之間的環形間隔中的PLGA-鎂混合物的含鎂重量百分比從內向外逐漸減小；

（4）待各套筒之間的PLGA-鎂混合物冷卻形成固態后，取出中間各同心套筒，保留最外面的模具，然后將模具緩慢加熱，使模具內的各層PLGA-鎂混合物逐漸融化融合成為整體。

第二種方法是：

（1）制備幾種不同含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物，并保持200℃下的熔融狀態；

（2）選擇含鎂重量百分比最大的PLGA-鎂混合物冷卻制成固態圓柱狀PLGA-鎂混合物；

（3）將制成固態圓柱體的PLGA-鎂混合物放置到含鎂重量百分比位于第二位的PLGA-鎂混合物液體中，均勻轉動，使固態圓柱體的PLGA-鎂混合物的外層包裹PLGA-鎂混合物液體，拿出后冷卻，冷卻后再次放入上述PLGA-鎂混合物液體中轉動，包裹上PLGA-鎂混合物液體，重復上述過程，直至含鎂重量百分比位于第二位的PLGA-鎂混合物厚度達到設計要求，冷卻至固態狀態；

（4）將包含兩層PLGA-鎂混合物的固態圓柱體放置到含鎂重量百分比位于第三位的PLGA-鎂混合物液體中，依照上述步驟制成包含有三層PLGA-鎂混合物的固態圓柱體；

（5）依次類推，最終制作符合設計要求的鎂含量不同梯度的PLGA-鎂混合物圓柱體。

圖3顯示，在這兩種制作圓柱體的骨科內植物的方法中，圓柱體的中心為30%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物6，從內到外各層分別為20%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物5、10%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物4、5%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物3、2%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物2、1%含鎂重量百分比的PLGA-鎂混合物1。

在實際制作中，所制成的骨科內植物的可以采用鎂含量為1%，2%，3%，4%，5%......95%的PLGA-鎂混合物，其中幾個板狀和圓筒體實施例的的各層含鎂重量百分比如下：

實施例A

第一層含鎂重量百分比為1%，第二層含鎂重量百分比為5%，第三層含鎂重量百分比為10&，第四層含鎂重量百分比為5%，第五層含鎂重量百分比為1%。

實施例B

第一層含鎂重量百分比為2%，第二層含鎂重量百分比為7%，第三層含鎂重量百分比為15%，第四層含鎂重量百分比為30%，第五層含鎂重量百分比為15%,第六層含鎂重量百分比為7%, 第七層含鎂重量百分比為2%。

實施例C

第一層含鎂重量百分比為10%，第二層含鎂重量百分比為20%，第三層含鎂重量百分比為30%，第四層含鎂重量百分比為40%，第五層含鎂重量百分比為30%,第六層含鎂重量百分比為20%, 第七層含鎂重量百分比為10%。

實施例D

第一層含鎂重量百分比為3%，第二層含鎂重量百分比為10%，第三層含鎂重量百分比為20%，第四層含鎂重量百分比為35%，第五層含鎂重量百分比為95%,第六層含鎂重量百分比為35%, 第七層含鎂重量百分比為20% , 第八層含鎂重量百分比為10%, 第九層含鎂重量百分比為3%。

在上述各種由PLGA-鎂混合物材料制作的骨科內植物中，各層的鎂含量低，吸收速度慢；鎂含量高，吸收速度快。可以根據使用部位和目的，調整各層次鎂含量，使各層PLGA-鎂混合物的厚度和鎂含量合理，可以提供理想的支撐、固定強度，或填充效果，達到理想的吸收降解效果。

在臨床使用中，選擇不同鎂含量梯度PLGA-鎂混合物的原則如下：

對于成人骨干骨折、粉碎骨折和多節段骨折等復雜骨折愈合時間較長，需要較高強度固定的部位，選擇最外層鎂含量低的（1-2%）、最內層鎂含量可達7%-30%、厚度大的內植物；

對于成人長骨干骺端骨折和兒童長骨干骨折，選擇最外層鎂含量略高（3-5%）、最內層鎂含量可達20%-50%、厚度較大的內植物；

對于成人椎體骨折、跟骨骨折和兒童干骺端骨折等部位，選擇最外層鎂含量較高（5-10%）、最內層鎂含量可達50%-95%、厚度較小的內植物。

使用本發明的骨科內植物進行治療的實施例如下：

1.髓內釘治療骨折

長骨骨干骨折時，可選用本發明設計的髓內釘治療骨折。選用本發明設計的髓內釘時，術前需拍攝健側X線照片，可確定合適的髓內釘直徑，擴髓量，以及根據骨折粉碎程度選擇所需的釘子長度。釘子長度應該足夠從近端穿至遠端骨骺的中心。根據術中的情況，選擇最佳長度的髓內釘。釘子直徑大小的選擇主要根據病人骨骼的大小和粉碎的程度。

2.釘板治療骨折

長骨骨折累及干骺端、關節內骨折或椎體骨折時，可選用本發明設計的螺釘及接骨板治療骨折。術前應根據影像學資料決定選用接骨板和螺釘的尺寸。治療膝關節周圍、椎體等主要承重部位骨折時，應選用含鎂量相對較高的PLGA材料所制成的釘板，以促進這些部位骨折的快速愈合。

3.鉚釘治療骨折或軟組織損傷

撕脫骨折或肌腱止點斷裂時，常需要鉚釘進行固定。普通的鉚釘固定不可吸收，與周圍組織常發生反應。PLGA-鎂鉚釘可以被吸收，且對于撕脫骨折在固定小骨塊的同時有促進骨折愈合的作用。