本發明涉及一種阿莫西林恩諾沙星油混懸劑及其制備方法，屬于醫藥領域。
背景技術：
：阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，為白色粉末，半衰期約為61.3分鐘，在酸性條件下穩定，胃腸道吸收率達90％。阿莫西林殺菌作用強，穿透細胞膜的能力也強，是目前應用較為廣泛的口服半合成青霉素之一。恩諾沙星又名乙基環丙沙星、恩氟沙星，屬于氟喹諾酮類人工合成抑菌劑。恩諾沙星為廣譜殺菌藥，對支原體有特效，對大腸桿菌、克雷白桿菌、沙門氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、嗜血桿菌、多殺性巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌、金葡菌、鏈球菌等都有殺菌效用。青霉素類抗生素與喹諾酮類藥物具有協同抗菌作用，在獸醫臨床上常常聯合使用，可擴大抗菌譜、增強治療效果。然而，由于阿莫西林與恩諾沙星的理化性質差異較大，將二者制備成復方制劑較為困難，目前鮮有制備阿莫西林恩諾沙星復方制劑的相關報道，更未見復方油混懸劑的報道。油混懸劑系將難溶性藥物分散于油相中形成的非均相液體制劑，常用于在水中不穩定的藥品，其最大優勢在于使藥物作用時間延長，減少用藥次數，可降低給藥的勞動強度和減少對機體的應激。然而，油混懸劑尤其是注射用油混懸劑的制備較為困難，要得到物理穩定性、通針性和重分散性較好的產品，確定適宜的輔料種類及用量非常關鍵，而且，油混懸劑對貯存環境要求較高，提高其貯存穩定性也是制備過程中需要考慮的因素。因此，如何提供一種質量較好的阿莫西林恩諾沙星油混懸劑，成為了一個亟待解決的問題。技術實現要素：本發明的目的在于提供一種阿莫西林恩諾沙星油混懸劑及其制備方法。本發明提供了一種油混懸劑，所述混懸劑每100mL含有如下原輔料：阿莫西林10g、恩諾沙星或其鹽10g、表面活性劑0.9～1.0g、膠體保護劑5.0～5.1g、助懸劑4.0～7.0g、抗氧化劑0.075～0.1g，余量為油相。進一步地，所述的表面活性劑為司班-80、吐溫-80、大豆磷脂中一種或兩種以上的混合物。進一步地，所述的表面活性劑由下述組分組成：吐溫-800.3g、司班-800.3g、大豆磷脂0.3g。進一步地，所述膠體保護劑由下述組分組成：硅酸鋁鎂2.5g、硬脂酸鎂2.5g。進一步地，所述的助懸劑為泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30中一種或兩種以上的混合物。進一步地，所述的助懸劑由下述組分組成：聚乙二醇60005.0g、聚乙烯吡咯烷酮K302.0g。進一步地，所述的抗氧化劑為維生素C棕櫚酯0.01～0.02g、叔丁基對羥基茴香醚0.005～0.02g、沒食子酸丙酯0.05～0.1g或維生素E0.05～0.075g。進一步地，所述的油相為體積百分比為90％:10％的大豆油:肉豆蔻酸異丙酯。進一步地，所述混懸劑每100mL含有如下原輔料：阿莫西林10g、恩諾沙星或其鹽10g、吐溫-800.3g、司班-800.3g、大豆磷脂0.3g、硅酸鋁鎂2.5g、硬脂酸鎂2.5g、聚乙二醇60005.0g、聚乙烯吡咯烷酮K302.0g、抗氧化劑，余量為體積百分比為90％:10％的大豆油:肉豆蔻酸異丙酯；其中，所述的抗氧化劑為維生素C棕櫚酯0.01～0.02g、叔丁基對羥基茴香醚0.005～0.02g、沒食子酸丙酯0.05～0.1g或維生素E0.05～0.075g。進一步地，所述的恩諾沙星鹽為鹽酸恩諾沙星或乳酸恩諾沙星。本發明提供了一種所述油混懸劑的制備方法，包括如下步驟：將油相加熱至60℃～70℃，加入抗氧化劑、膠體保護劑、表面活性劑，冷卻至15～25℃，加入助懸劑，最后加入阿莫西林、恩諾沙星，攪拌均勻，均質，即得；或，將油相加熱至60℃～70℃，加入抗氧化劑、膠體保護劑、聚乙二醇6000，熔化，加入表面活性劑，冷卻至15～25℃，加入聚乙烯吡咯烷酮K30，最后加入阿莫西林、恩諾沙星，攪拌均勻，均質，即得。本發明提供了一種阿莫西林恩諾沙星油混懸劑。在采用特定輔料種類及用量配比的條件下，本發明制備得到的混懸劑物理穩定性、通針性及重分散性良好，且在60℃環境中貯存10天未見質量下降的情況，表明其質量穩定。顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。具體實施方式本發明具體實施方式中使用的原料、設備均為已知產品，通過購買市售產品獲得。實施例1本發明阿莫西林恩諾沙星油混懸劑的制備取大豆油60ml與肉豆蔻酸異丙酯10ml的混合物，加熱(60℃-70℃)混合均勻后，加入維生素C棕櫚酯(0.01％-0.02％w/v)、膠體保護劑(硅酸鋁鎂：硬脂酸鎂1：1的混合物5.0g)溶解，加入表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)溶解，再加入助懸劑聚乙二醇60005.0g熔化后攪拌均勻，冷卻至室溫(15～25℃)后加入助懸劑聚乙烯吡咯烷酮K302.0g，攪拌均勻，最后加入阿莫西林10g和恩諾沙星10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質，即得本發明阿莫西林恩諾沙星油混懸液。實施例2本發明阿莫西林恩諾沙星油混懸劑的制備取大豆油60ml與肉豆蔻酸異丙酯10ml的混合物，保持加熱60℃-70℃，將油相混合均勻，加入膠體保護劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物5.0g)、表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)；將上述混合物冷卻至室溫(15～25℃)，加入助懸劑(聚乙二醇60005.0g和聚乙烯吡咯烷酮K302.0g)，攪拌均勻，最后加入阿莫西林10g和恩諾沙星10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質，即得本發明阿莫西林恩諾沙星油混懸液。以下通過實驗例證明本發明的有益效果。1材料阿莫西林，華北制藥集團；恩諾沙星、鹽酸恩諾沙星、乳酸恩諾沙星，上虞京新藥業有限公司；苯甲酸芐酯，上海皓月日化有限公司；聚乙二醇-6000，阿拉丁試劑有限公司；泊洛沙姆-188，北京鳳禮國際貿易有限公司；硬脂酸鋁，硬脂酸鎂，吐溫-80，司班-80、甲醇、磷酸二氫鈉等化學試劑，西隴化工有限公司；甲醇，賽默飛世爾(中國)有限公司，均質機，上海恒川機械設備有限公司。2方法與結果2.1混懸劑的考察方法參考《中國獸藥典》對混懸液的要求，擬用以下方法檢查制備的阿莫西林恩諾沙星混懸液。2.1.1沉降體積比用具塞量筒量取供試品50ml，密塞，用力振搖1min，記下混懸物的開始高度H0，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H，按下式計算：沉降體積比＝H/H0，沉降體積比不小于0.90。2.1.2通針性取供試品，振搖后用用12號針頭吸取，1分鐘內吸取體積不少于2ml。2.1.3分散性參考乳劑的離心標準，將供試品以4000r/min的轉速離心15min后振搖，應易分散。2.2混懸液的制備取溶劑適量，按擬定的比例加入表面活性劑、抗氧化劑、增稠劑溶解，冷卻后加入阿莫西林恩諾沙星攪拌均勻，用均質機均質即得。實驗例1油相種類對阿莫西林恩諾沙星混懸劑質量的影響分別以大豆油、菜籽油、花生油、玉米油、白油、油酸乙酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯作為油相，并配合表面活性劑司盤-80(5％w/v)、抗氧化劑對羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)，增稠劑硬脂酸鋁(1％w/v)及主藥阿莫西林(10％w/v)、恩諾沙星(10％w/v)制備不同的混懸劑，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結果見表1。表1采用不同種類油相制備混懸劑的質量評價結果由表1可以得出，以單一植物、礦物油或酯類為油相制備的阿莫西林恩諾沙星混懸液離心后均不能分散，重分散性較差，表明僅使用單一種類的油相難以將阿莫西林、恩諾沙星制備成質量較好的混懸劑。實驗例2復合油相種類及比例對阿莫西林恩諾沙星混懸劑質量的影響根據表2所示的比例制備復合油相，并配合表面活性劑司盤-80(5％w/v)、抗氧化劑對羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)，增稠劑硬脂酸鋁(1％w/v)及主藥阿莫西林(10％w/v)、恩諾沙星(10％w/v)制備不同的混懸劑，考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結果見表2。表2根據不同復合油相制備混懸劑的質量評價結果由表2的試驗結果可以看出，僅有在采用本發明大豆油90％-肉豆蔻酸異丙酯10％復合油相制備阿莫西林恩諾沙星混懸劑時，所得產品在沉降體積比、通針性、重分散性等方面均能符合藥典規定。若改變復合油相中油相的種類，或者即使只是調整其用量，都會導致制劑質量的下降。實驗例3表面活性劑種類和用量對混懸劑質量的影響分別根據表3所示的表面活性劑種類和用量，并配合油相(大豆油90％-肉豆蔻酸異丙酯10％)、抗氧化劑對羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)，增稠劑硬脂酸鋁(1％w/v)及主藥阿莫西林(10％w/v)、恩諾沙星(10％w/v)制備不同的混懸劑，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結果見表3。表3根據不同表面活性劑種類和用量制備混懸劑的質量評價結果由表3的實驗結果可以得出，各組制備的混懸劑質量均符合要求，表明司班-80、吐溫-80、大豆磷脂均適宜作為表面活性劑在本發明混懸劑中使用。其中，0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂組表面活性劑的用量較其它組少，從安全性方面考慮更優。實驗例4膠體保護劑種類對阿莫西林恩諾沙星混懸劑質量的影響分別采用表4所示的膠體保護劑，并配合油相(大豆油90％-肉豆蔻酸異丙酯10％)、表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)、抗氧化劑對羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)制備阿莫西林(10％w/v)恩諾沙星(10％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結果見表4。表4采用不同膠體保護劑制備混懸劑的質量評價結果由表4的結果可以得出，以硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、硅酸鋁鎂作為膠體保護劑制備的混懸劑質量均符合要求，表明上述三種膠體保護劑均適宜在本發明混懸劑中作用。其中，硅酸鋁鎂2.5％+硬脂酸鎂2.5％組混懸劑通針性明顯優于其它組，表明由硅酸鋁鎂2.5％、硬脂酸鎂2.5％組成的復合膠體保護劑為最佳。實驗例5助懸劑種類及用量對阿莫西林恩諾沙星混懸劑質量的影響分別單獨將泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30在大豆油中分散，結果表明只有泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30四種助懸劑在大豆油中分散性較好，說明上述四種物質適宜作為助懸劑使用。分別采用表5所示的助懸劑，并用油相(大豆油90％-肉豆蔻酸異丙酯10％)、表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)、膠體保護劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物5.0％)和抗氧化劑對羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)制備阿莫西林(10％w/v)恩諾沙星(10％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結果見表5。表5采用不同助懸劑制備混懸劑的質量評價結果由表5的試驗結果可得，聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉對阿莫西林恩諾沙星混懸液均有較好的助懸作用，制備得到的產品符合藥典要求。其中，聚乙二醇60005.0％+聚乙烯吡咯烷酮K302.0％組通針性更佳。實驗例6抗氧化劑種類及用量對阿莫西林恩諾沙星混懸劑質量的影響分別以維生素C棕櫚酯(0.01％-0.02％w/v)、叔丁基對羥基茴香醚(0.005％-0.02％w/v)、沒食子酸丙酯(0.05％-0.1％w/v)、維生素E(0.05％-0.075％w/v)為抗氧化劑，并用油相(大豆油90％-肉豆蔻酸異丙酯10％)、表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)、膠體保護劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物5.0％)和助懸劑(聚乙二醇60005.0％+聚乙烯吡咯烷酮K302.0％)制備阿莫西林(10％w/v)恩諾沙星(10％w/v)混懸液，并用空白對照，于80℃水浴中放置12小時，觀察其外觀。觀察結果：加入抗氧化劑的混懸液均符合質量標準規定，空白對照則顏色變黃。以上結果表明，上述四種物質均適宜作為抗氧化劑在本發明混懸劑中使用。實驗例7制備工藝對阿莫西林恩諾沙星混懸劑質量的影響本次試驗比較了將聚乙二醇6000加熱熔化，或直接于室溫下加入油相的助懸效果。具體實驗方法如下：制備工藝A：取大豆油60ml與肉豆蔻酸異丙酯10ml的混合物，加熱(60℃-70℃)混合均勻后，加入膠體保護劑(硅酸鋁鎂：硬脂酸鎂1：1的混合物5.0g)溶解，加入表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)溶解，再加入助懸劑聚乙二醇60005.0g熔化后攪拌均勻，冷卻至室溫(15～25℃)后加入助懸劑聚乙烯吡咯烷酮K302.0g，攪拌均勻，最后加入阿莫西林10g和恩諾沙星10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質，即得阿莫西林恩諾沙星油混懸液A。制備工藝B：取大豆油60ml與肉豆蔻酸異丙酯10ml的混合物，保持加熱60℃-70℃，將油相混合均勻，加入膠體保護劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物5.0g)、表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)；將上述混合物冷卻至室溫(15～25℃)，加入助懸劑(聚乙二醇60005.0g和聚乙烯吡咯烷酮K302.0g)，攪拌均勻，最后加入阿莫西林10g和恩諾沙星10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質，即得阿莫西林恩諾沙星油混懸液B。分別考察混懸液A、B的沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結果見表6。表6采用不同工藝制備混懸劑的質量評價結果制劑工藝沉降體積比通針性(ml)離心后再分散A1.004.6易分散B1.003.8易分散實驗結果：聚乙二醇6000經加熱熔化，或者直接加入油相中，均能制備得到質量符合獸藥典規定的混懸劑；其中，經熔化的混懸液通針性更佳。實驗例8本發明阿莫西林恩諾沙星混懸劑的穩定性試驗將實施例1制備的本發明阿莫西林恩諾沙星油混懸液置于60℃環境中放置10天，于第10天參照阿莫西林、恩諾沙星注射液的質量標準檢測含量(農業部新獸藥評審中心.獸藥質量標準匯編[S].中國農業出版色，2013)，結果見表7。表7本發明混懸劑的穩定性性試驗實驗結果表明，本發明混懸劑在60℃放置10天后，其含量、通針性、沉降體積比及分散性變化并不顯著，說明本品穩定性良好。實驗例9本發明制劑處方及制備工藝的耐用性試驗根據實施例1制備工藝，分別用不同的恩諾沙星鹽為原料藥制備阿莫西林恩諾沙星油混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結果見表8。表8耐用性試驗結果實驗結果：采用本發明制備工藝得到的鹽酸恩諾沙星或乳酸恩諾沙星油混懸液質量均符合藥典規定，表明該方法可通用于恩諾沙星的各種鹽類。當前第1頁1 2 3