本申請是分案申請，原申請的申請日為2009年9月30日、申請號為200980139339.7(pct/us2009/059111)、發明名稱為“通過口服殺寄生物劑全身治療吸血和耗血寄生物”。本發明涉及口服殺寄生物劑。更具體地，本發明涉及將殺寄生物劑如新煙堿類(neonicotinoid)施用到哺乳動物以治療體外吸血和耗血寄生物以及某些體內吸血或耗血寄生物。
背景技術：
：：除了昆蟲生長調節劑氯芬奴隆(虱螨脲，lufenuron)，控制哺乳動物中外寄生物的市場長期由局部(外部)施用的組合物占主導。后者包括兩種最暢銷的用于控制蚤和蜱的局部(外部)產品，對蚤(而不是蜱)有效力的(吡蟲啉，imidacloprid)，其銷售用于在狗和貓上使用，以及對蚤、蜱和疥螨有效力的(氟蟲腈，fipronil)，其也銷售用于在狗和貓上使用。相對低口服劑量的吡蟲啉和氟蟲腈都是有毒的。已知口服氟蟲腈控制蚤時導致嘔吐，而吡蟲啉對抗目標寄生物的口服效力則未見報道。確實，即使當局部施用時，據報道單獨的吡蟲啉對蜱具有很小的作用或沒有作用。相反，需要另外的與吡蟲啉混合的活性劑，如在產品中使用的撲滅司林(卞氯菊酯，permethrin)，其對蜱有一些效力。盡管這些產品在局部施加時至少對蚤有效力，但是施用途徑增加了關于該活性化合物對人的潛在毒性作用的擔憂。對兩種產品而言，一般建議人們在施加后幾個小時不接觸給藥部位。就家庭寵物的治療而言，對于這一建議的依從可能是困難的，尤其對兒童來說。此外，用于這些局部產品的載體常常包括蠟、油或其它鋪展劑(擴展劑，spreadingagent)，因此保留在被治療動物的皮膚上持續足以引起環境污染或玷污危險的時間長度。此外，含有這些活性劑的某些產品包括對其它物種有毒的其它劑。例如，撲滅司林適于在狗中使用但對貓來說是潛在致死的，這使得在多物種環境中局部使用這些產品問題多多。因此，期望提供用于控制目標寄生物的口服可遞送化合物。尤其期望提供易于消耗劑型的這樣的化合物。技術實現要素：本發明部分地基于以下意外發現：當以相對低的亞毒性劑量口服施用時，吡蟲啉快速且全面地全身殺死哺乳動物的吸血和耗血寄生物(“目標寄生物”)，并且能夠在不存在其它殺寄生物劑的情況下如此進行。因此，本發明提供藥學上可接受的殺寄生物的吡蟲啉組合物，其用于口服遞送至哺乳動物以控制目標寄生物。本發明的殺寄生物的組合物可以被配制為任何合適的口服形式；例如，可咀嚼治療劑。在本發明的實施方式中，目標寄生物是成體蚤、成蜱或蜱若蟲。在本發明進一步的實施方式中，目標寄生物是蚤或蜱幼蟲或卵。在本發明進一步的實施方式中，目標寄生物是蚤，并且以10mg/kg或更少的單劑量水平提供吡蟲啉，低至約0.25mg/kg的劑量足以在給藥的1-24小時內消除被治療動物的感染。任選地，可以以相同或更高的劑量(高至10mg/kg)重復給藥以控制或防止再次感染。在本發明進一步的實施方式中，目標寄生物是蜱、蜱若蟲或蜱卵，并且以30mg/kg或更少的單劑量水平提供吡蟲啉，低至約3.0mg/kg的劑量足以在給藥的1-72小時內消除被治療動物的感染。任選地，可以以相同或更高的劑量(直至30mg/kg)重復給藥以控制或防止再次感染。在本發明本方面進一步的實施方式中，每當需要時，口服施用吡蟲啉組合物以控制寄生物。可以合理地期望，所有成蜱和蜱若蟲的至少約60％將在施用根據本發明的單劑量后1-24小時內被殺死，所有成體蚤的約100％將在施用根據本發明的單劑量后1-24小時內被殺死。本發明進一步涉及當以對被治療動物而言是亞毒性的劑量口服給藥時，氟蟲腈作為口服殺寄生物劑的使用，當以某些口服劑量形式提供時，氟蟲腈快速、全面且不致嘔吐地殺死目標寄生物。因此，本發明提供藥學上可接受的氟蟲腈組合物，其用于口服遞送至哺乳動物以控制目標寄生物。在本發明本方面另一實施方式中，目標寄生物是成體蚤、成蜱或蜱若蟲。在本發明進一步的實施方式中，目標寄生物是蚤或蜱幼蟲或卵。在本發明本方面進一步的實施方式中，存在于藥物組合物中的殺寄生物劑是氟蟲腈，沒有使所述化合物衍生或改性。在本實施方式的另一方面，該氟蟲腈活性劑是藥物組合物中存在的唯一的殺寄生物劑。在本發明進一步的實施方式中，目標寄生物是吸血的或耗血的蠕蟲(helminthes)。具體實施方式a.本發明的藥學上可接受的殺寄生物組合物的活性成分“藥學上可接受的殺寄生物組合物”和“殺寄生物組合物”是指存在的活性殺寄生物劑被配制，用于以使組合物產品對于施用到溫血哺乳動物(人或動物)是可接受的方式進行口服遞送。優選的殺寄生物活性劑是中樞神經系統活性劑新煙堿類，該類別包括啶蟲脒(acetamiprid)、可尼丁(噻蟲胺，clothianidin)、呋蟲胺(dinotefuran)、吡蟲啉、烯啶蟲胺(nitenpyram)、噻蟲啉(thiacloprid)和噻蟲嗪(thiamethoxam)。本處優選的新煙堿類活性劑是吡蟲啉，其化學式如下：吡蟲啉：1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-n-硝基-2-咪唑烷基亞胺(亞咪唑烷-2-基胺，imidazolidinimine)的e或z異構體(優選e)。本領域普通技術人員將認識到對新煙堿類化合物的改性是可能的，如聚乙二醇化(pegylation)。取代基也可以被引入化合物。但是，將包括鹵素、烷氧基、烷基和其它基團的取代基引入吡蟲啉的吡啶環的5-位可以特別降低吡蟲啉的神經阻滯(neuroblocking)活性。在該位引入烷氧基也可以對活性不利。因此，在本發明中可能期望避免在吡啶環的5-位沒有取代基改性的吡蟲啉。如根據本發明使用的，未改性、未衍生化的吡蟲啉是高度有效的，因此其使用是優選的。本發明考慮使用的另一活性劑類別是苯基吡唑，如氟蟲腈，或其脫亞硫酰基、亞硫?；⒘蚧锘蝽看x物。氟蟲腈的化學結構如下：氟蟲腈：5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(三氟甲基)亞硫?；鵠-1h-吡唑-3-腈。如所述，氟蟲腈的某些代謝物也可以用于本發明。但是，在優選的實施方式中，不必需對活性劑化合物本身進行改性以避免對治療宿主的不良影響如嘔吐。同樣，不必需在新煙堿類或苯基吡唑的藥學上可接受的組合物中包括其他活性劑以獲得期望的功效水平。b.外寄生物目標本發明制劑中的活性化合物適于控制人和哺乳動物中可見的吸血或耗血寄生物，所述哺乳動物包括家養動物、生產家畜、動物園動物、實驗室動物、實驗動物和寵物，同時在本發明提供的劑量下對哺乳動物具有有利的毒性。生產家畜和飼養動物包括哺乳動物如例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、小鹿、馴鹿，有毛皮的動物如例如，水貂、毛絲鼠(粟鼠，chinchilla)、浣熊，鳥類如例如雞、鵝、火雞和鴨子。實驗室動物和實驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金色倉鼠、狗和貓。寵物包括狗和貓。藥物組合物對吸血或耗血寄生物的包括幼蟲、若蟲和卵在內的所有發育階段均有殺寄生物活性。目標寄生物是在感染期間叮咬宿主或者以其他方式進入宿主血液的那些，并且包括蚤目(蚤類)，延伸至例如櫛首蚤屬、冠蚤屬、蚤和角葉蚤屬；蜱目(蜱類)，其包括所有的下目，其中重點是硬蜱科，擴展至例如硬蜱屬、革蜱屬(dermacentor)、扇頭蜱屬(rhipicephalus)、花蜱屬(amblyomma)、血蜱屬和牛蜱屬(boophilus)，以及隱喙蜱(argasidae)科，擴展至例如軟蜱屬(argasinae)、純綠蜱屬(ornithodorinae)、耳蜱屬(otobinae)、蝠蜱屬(antricolinae)和假蜱科(nothoaspinae)；虱目(anoplura)(吸血的虱)，擴展至例如血虱屬(haematopinus)、長顎虱屬(linognathus)、盲虱(solenopotes)、虱屬(pediculus)和恥陰虱屬(pthirus)；食毛目(mallophaga)(耗血(consuming)的虱)，擴展至例如鳥虱屬(trimenopon)、禽虱屬(menopon)、eomenacanthus、刺虱屬(menacanthus)、嚙毛虱屬(trichodectes)、貓羽虱屬(felicola)、畜虱屬(damalinea)和牛羽虱屬(bovicola)；雙翅目，擴展至例如耗血(consuming)種類，如蠓屬(ceratopogonidae)的那些；無氣門(astigmata)目，擴展至例如疥螨(sarcoptes)屬(在血存在下)；以及strongiloidae目，擴展至叮咬和/或吸血的那些物種，如鉤蟲、絳蟲和犬惡絲蟲。c.本發明的殺寄生物組合物的劑型1.劑量范圍根據本發明的殺寄生物的控制可以預防性地以及治療性地實現。為達到這樣的結果，根除蚤感染可通過單一的新煙堿類劑量實現，劑量范圍為0.01至10mg/kg，優選地約0.25至約0.5mg/kg，任選地為1、3、6或10mg/kg，其包括介于所述范圍之間的所有劑量。如實施例所示，提供0.25mg/kg吡蟲啉的單一劑量的殺寄生物組合物在劑量施加短至1小時內對治療的動物上的蚤感染100％有效。為了控制再次感染而不需再給動物服藥，較高的新煙堿類初始劑量是更加有效的，最大的吡蟲啉水平10mg/kg在給藥后一周具有最大的效果，如實施例ii中表3所示。但是，以較低水平重復給藥是同樣有效的，且沒有毒性風險。因此，本發明的用于抗蚤的殺寄生物組合物可以單一或多劑量包裝提供，每一劑量是相同或不同的以達到最適于特定對象的治療效果。此外，根除蜱和/或蜱若蟲感染可通過每天0.01到30mg/kg范圍內的單一劑量實現。在明顯異常的結果中，如由實施例2、表4和5所示，以約3mg/kg水平給藥比以10mg/kg水平給藥對蜱感染明顯地更加有效，并且其比以15mg/kg水平給藥更加有效。當劑量接近最大亞毒性水平30mg/kg時，功效增加到約與3mg/kg水平獲得的功效相同的水平。因此，提供3mg/kg吡蟲啉的單一劑量的殺寄生物組合物在少至劑量施用的24-48小時內對治療動物上的蜱感染至少60％有效?？梢云谕氖?，如對蚤所觀察到的一樣，相較于較低的劑量，較高的劑量可能維持更長的半壽期，因此對抗再次感染的功效程度維持更長的時間。因此，可提供15、22或30mg/kg水平(以及所有介于該范圍內的點)的劑量以避免對于再給藥的需要，或者可以提供較低劑量水平(例如3mg/kg)的多個劑量，而沒有毒性風險。因此，本發明的用于抗蜱的殺寄生物組合物可以以單一或多劑量包裝提供，每個劑量是相同或不同的以達到最適于特定對象的治療效果。苯基吡唑化合物的藥物制劑如氟蟲腈組合物用于口服施用的有效劑量范圍為每天0.01至0.3mg/kg，優選地為每天約0.05至約0.3mg/kg。在口服施用本發明的藥物組合物后，活性劑通過gi神經束的黏膜障礙，并且被吸收到血流中，其中它可在對象血漿中被檢測出來。如在血漿中測得的血流中活性劑的水平是劑量依賴性的。活性劑促進施用的藥物(活性劑)與其一起吸收(在同一劑型中，或與其同時)，或連續地吸收(以任何次序，只要活性劑和藥物在一個時間段施用，其同時提供在相同的位置例如胃部)。通過測量血漿濃度以及使用劑量反應研究，本發明的吡蟲啉的每日劑量可被改變用于較不頻繁的給藥。2.劑量形式(dosageformats)本發明的殺寄生物組合物可以以任何藥學上可接受的藥物形式提供。例如，組合物可以被配制用于口服施用，如藥物粉末、晶體、顆粒、微粒(其包括微米級大小的顆粒，如微球和微膠囊)、粒子(其包括毫米級大小的顆粒)、珠、微珠、小丸、藥丸、微片、壓縮片劑或模印片(tablettriturates)、模壓片或模印片和在膠囊中，其可以是硬的或軟的并且包含作為粉末、顆粒、珠、溶液或懸浮液的組合物。殺寄生物組合物還可以被配制為水性液體的溶液或懸浮液用于口服施用，如并入凝膠膠囊中的液體，或為用于施用或用于直腸施用的任何其它方便制劑，如栓劑、灌腸劑或其它方便的形式。殺寄生物組合物還可被提供為控釋系統(參見例如langer，1990，science249：1527-1533)。對于為固體的本發明的口服劑型，活性劑可以簡單地以帶有或不帶任選的藥物賦形劑的膠囊提供。合適的藥物賦形劑是本領域普通技術人員已知的，并且，除了提到的關于可咀嚼治療劑型的那些之外，還包括以下：酸化劑(乙酸、冰乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、稀鹽酸、蘋果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸、酒石酸)；氣溶膠噴射劑(丁烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、異丁烷、丙烷、三氯一氟甲烷)；空氣置換劑(排氣劑，airdisplacements)(二氧化碳、氮氣)；醇類變性劑(苯甲地那銨(denatoniumbenzoate)、甲基異丁基酮、蔗糖八乙酸酯)；堿化劑(濃氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、二異丙醇胺、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(trolamine))；防結塊劑，如助流劑(glidants)；防沫劑(二甲基硅氧烷、西甲硅油(二甲基硅酮，simethicone))；抗菌防腐劑(苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、苯扎氯銨溶液、芐索氯銨(benzelthoniumchloride)、苯甲酸、芐醇、對羥基苯甲酸丁酯、十六烷基氯化吡啶(cetylpyridiniumchloride)、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、脫氫乙酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、甲基對羥基苯甲酸鈉、苯酚、苯基乙基醇、苯基乙酸汞、苯基硝酸汞、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、丙基對羥基苯甲酸鈉、苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉(thimerosal)、百里酚)；抗氧化劑(抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯(acorbylpalmitate)、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、一硫代丙三醇、棓酸丙酯、甲醛化次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、生育酚類賦形劑)；緩沖劑(乙酸、碳酸銨、磷酸銨、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、檸檬酸鉀、偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉溶液、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉)；膠囊潤滑劑(參見片劑和膠囊潤滑劑)；螯合劑(乙二胺四乙酸二鈉、1，2-乙二胺四乙酸和鹽、乙二胺四乙酸)；包衣劑(羧甲基纖維素鈉、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉料、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纖維素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、紫膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米醇溶蛋白)；著色劑(焦糖、紅顏料、黃顏料、黑顏料或共混物、氧化鐵)；絡合劑(乙二胺四乙酸和鹽(edta)、乙二胺四乙酸、2，5-二羥基苯甲酸乙醇酰胺(ethanolmaide)、羥喹啉硫酸鹽)；干燥劑(氯化鈣、硫酸鈣、二氧化硅)；乳化劑和/或加溶劑(阿拉伯樹膠、膽甾醇、二乙醇胺(添加劑)、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、甘油酯和甘油二酯、單乙醇胺(添加劑)、油酸(添加劑)、油醇(穩定劑)、聚羥亞烴(泊洛沙姆，poloxamer)、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyl35castoroil)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl40hydrogenatedcastoroil)、聚氧乙烯10油基醚(polyoxyl10oleylether)、聚氧乙烯十六十八烷基醚(鯨蠟醇聚氧乙烯醚，polyoxyl20cetostearylether)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)、聚山梨醇酯(polysorbate)20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇二乙酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈉、山梨醇酐單月桂酸酯(司盤20，sorbitanmonolaurate)、單油酸失水山梨糖醇酯(司盤80，sorbitanmonooleate)、山梨醇酐單棕櫚酸酯(sorbitanmonopalmitate)、山梨醇酐單硬脂酸酯(sorbitanmonosterate)、硬脂酸、三乙醇胺(trolamine)、乳化蠟)；過濾助劑(filteringaids)(粉末狀纖維素、純化的硅藻土)；調味劑和香料(對丙烯基茴香醚、苯甲醛、乙基香草醛、薄荷醇、水楊酸甲酯、谷氨酸單鈉、橙花油、薄荷、薄荷油、薄荷醑、玫瑰油、濃玫瑰水、百里酚、吐魯香脂酊劑、香草、香草酊劑、香草醛)；助流劑和/或防結塊劑(硅酸鈣、硅酸鎂、膠體二氧化硅、滑石)；濕潤劑(甘油、己二醇、丙二醇、山梨糖醇)；增塑劑(蓖麻油、二乙?；鶈胃视王?、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、單乙?；鶈胃视王ズ投阴；鶈胃视王?、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯)；聚合物(例如乙酸纖維素酯、烷基纖維素、羥基烷基纖維素、丙烯酸聚合物和共聚物)；溶劑(丙酮、醇類、稀釋的醇類、水合戊烯、苯甲酸芐酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、異丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲基異丁基酮、礦物油、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇、芝麻油、注射用水、無菌注射用水、無菌沖洗用水(waterforirrigation)、純化水)；吸附劑(粉末狀纖維素、炭、純化硅藻土)；二氧化碳吸著劑(氫氧化鋇石灰、堿石灰)；硬化劑(氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、十六烷醇、十六烷酯蠟、固體脂肪、石蠟、聚乙烯賦形劑、十八烷醇、乳化蠟、白蠟、黃蠟)；懸浮劑和/或增粘劑(阿拉伯樹膠、瓊脂、藻酸、單硬脂酸鋁、膨潤土、純化膨潤土、乳漿膨潤土(magmabentonite)、卡波姆(carbomer)934p、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉12、角叉菜聚糖、微晶和羧甲基纖維素鈉纖維素、糊精、明膠、瓜耳膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、果膠、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸丙二酯、二氧化硅、膠體二氧化硅、藻酸鈉、黃蓍、黃原酸膠)；甜味劑(天冬甜素、葡萄糖結合劑(dextrates)、葡萄糖、賦形劑葡萄糖、果糖、甘露糖醇、糖精、糖精鈣、糖精鈉、山梨糖醇、山梨糖醇溶液、蔗糖、可壓縮糖、糖果店的糖、糖漿)；片劑粘合劑(阿拉伯樹膠、藻酸、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜耳膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、預明膠化淀粉、糖漿)；片劑和/或膠囊稀釋劑(碳酸鈣、磷酸氫鈣、三代磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末纖維素、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、預明膠化淀粉、蔗糖、可壓縮糖、糖果店的糖)；片劑崩解劑(藻酸、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium)、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚克利林鉀(polacrilinpotassium)、甘醇酸酯淀粉鈉(sodiumstarchglycolate)、淀粉、預明膠化淀粉)；片劑(gablet)和/或膠囊潤滑劑(硬脂酸鈣、甘油山萮酸酯、硬脂酸鎂、輕礦物油、聚乙二醇、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、純化硬脂酸、滑石、氫化植物油、硬脂酸鋅)；張度劑(tonicityagents)(葡萄糖、甘油、甘露糖醇、氯化鉀、氯化鈉)；調味劑媒介物(載體)，其包括調味的和/或變甜的流體(芳香酏(aromaticelixir)、復方苯甲酸酏、等醇酏(iso-alcoholicelixir)、薄荷水、山梨糖醇溶液、糖漿、吐魯香脂糖漿)；油媒介物(載體)(杏仁油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、輕礦物油、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、橄欖油、花生油、桃仁油、芝麻油、大豆油、異三十烷)；載體媒介物(糖球)；增粘劑(參見懸浮劑)；防水劑(環甲基硅酮、二甲基硅氧烷、西甲硅油)；以及潤濕劑和/或加溶劑(苯扎氯銨、苯索氯胺、十六烷基吡啶多庫脂鈉(docusatesodium)、壬苯醇醚(nonoxynol)9、壬苯醇醚10、辛苯醇醚(octoxynol)9、泊洛沙姆、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯10油基醚、聚氧乙烯十六十八醇烷基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉、山梨醇酐單月桂酸酯、單油酸失水山梨糖醇酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol))。該列舉并非意欲窮舉而僅僅是可以用于本發明的任何口服劑型的賦形劑的類別和具體賦形劑的代表。本發明的殺寄生物組合物還可被配制為連同另一種藥學上可接受的載體一起具有腸溶衣。例如，可以通過在沒有賦形劑的情況下將組合物壓縮成藥學上可接受硬度和脆性的片劑而形成片劑(ablet)，任選地帶有潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和腸溶衣?？捎糜谥苽淠c溶衣的聚合物包括但不限于紫膠、淀粉和直鏈淀粉乙酸鄰苯二甲酸酯、苯乙烯-馬來酸共聚物、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(cap)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(pvap)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(級別hp-50和hp-55)、乙基纖維素、脂肪、硬脂酸丁酯和帶有酸可離子化基團的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物(“eudragit.tm.”)，如“eudragit.tm.l30d”″、“eudragit.tm.rl30d”、“eudragit.tm.rs30d”、“eudragit.tm.l100-55”和“eudragit.tm.l30d-55”。取決于使用的包衣的類型，腸溶衣的崩解通過腸酶水解或通過膽鹽的乳化和分散發生。例如，酯酶將硬酯酸丁酯(esterbutylstearate)水解為丁醇和硬酯酸，并且，當丁醇溶解時，硬酯酸從藥劑上剝落。另外，膽鹽乳化并分散乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、脂肪和脂肪衍生物。其它類型的包衣基于與水分的接觸時間而被去除，例如，從粉末狀巴西棕櫚臘、硬酯酸以及瓊酯和榆樹樹皮的植物纖維制備的包衣在植物纖維吸收水分并膨脹后破裂。崩解所需要的時間依賴于包衣的厚度和植物纖維與臘的比例。將腸溶衣應用至殺寄生物組合物可通過本領域任何已知的施加腸溶衣的方法實現。例如，但不限于，可使用含5至10％重量比(w/w)的聚合物的有機溶劑基溶液用于噴霧施加、以及高至30％重量比的聚合物用于衣鍋包衣(pancoating)來運用腸溶衣聚合物。常用的溶劑包括但不限于丙酮、丙酮/乙酸乙酯混合物、二氯甲烷/甲醇混合物以及包括這些溶劑的三元混合物。一些腸溶衣聚合物如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物可使用水作為分散劑進行運用。溶劑體系的揮發性必須被調整以防止由于粘合性造成的粘著，并防止由于溶劑揮發時引起的過早噴霧干燥或者聚合物沉淀造成的包衣的高度多孔性。此外，增塑劑可被加入腸溶衣中以防止包衣膜的破裂。合適的增塑劑包括低分子量鄰苯二甲酸酯如二乙基鄰苯二甲酸酯、乙?；瘑胃视王?、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇三丁基檸檬酸酯和甘油三乙酸酯。一般地，以按重量計腸溶衣聚合物重量的10％的濃度添加增塑劑。其它添加劑，如乳化劑，例如清潔劑和西甲硅油，以及粉末，例如滑石，可被加到包衣中以增加包衣的強度和光滑度。另外，顏料可被加入包衣中以增加藥物制劑的顏色。一般而言，本發明的殺寄生物組合物還可使用本領域技術人員已知的任何方法以顆粒或粉末形式(如用于供應給藥方案(feed-throughdosingregimen))制備，所述方法如但不限于結晶、噴霧-干燥或任何粉碎的方法，包括濕法或干法造粒。用于制備殺寄生物組合物顆粒的粒化劑包括但不限于纖維素衍生物(包括羧甲基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素)、明膠、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、淀粉糊、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、糖蜜、乳糖、阿拉伯樹膠、藻酸鈉、愛爾蘭蘚提取物、panwar膠、茄替膠(印度樹膠，ghttigum)、isapol殼的粘液、硅酸鎂鋁(veegum)和落葉松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇和蠟。可以以粒子或顆粒質量的1％至30％范圍的濃度添加粒化劑。殺寄生物組合物顆?；蚍勰┻€可被懸浮在溶液中作為液體用于口服施用。懸浮液可從水性溶液中制備，向其中加入增稠劑和保護性膠體以增加溶液的粘度，防止包衣的粉末粒子或顆粒快速沉淀。通過分子相互作用增加懸浮顆粒周圍形成的水化層強度以及與殺寄生物組合物藥學上相容的任何材料均可被用作增稠劑，如，但不限于明膠、天然膠(例如，黃蓍膠、黃原膠、瓜耳膠、阿拉伯樹膠、panwar、茄替膠等)，以及纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等)。任選地，可以添加表面活性劑如吐溫(tween)以增強增稠劑的作用。本發明的殺寄生物組合物還可與滅活或抑制胃部酶如胃蛋白酶作用的非-殺寄生物物質一起配制或施用。可選地，含殺寄生物組合物的藥物組合物可與對失活或抑制胃部酶作用具有活性的藥物組合物一起同時施用或在其施用之后施用。例如，但不限于，蛋白酶抑制劑——如抑酶肽(aprotin)，可被用于失活胃部酶。在另一實施方式中，殺寄生物組合物與抑制胃酸分泌的一種或多種化合物一起被配制或施用。可用于抑制消耗(inhiconsuming)胃酸分泌的化合物包括但不限于雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、西咪替丁和米索前列醇。一個特別有用的用于動物的遞送形式是用于可食用消耗的軟(壓力下輕度易碎)可咀嚼治療物(treat)。優選地，制造方法被用于生產用以遞送本發明的殺寄生物組合物的可食用軟治療物(ediblesofttreats)，其中實現了將活性劑混合入咀嚼混合物中而不產生使活性劑完全或部分地降解的水平的熱。方法優選地進行以使咀嚼混合物和形成的治療物不暴露于如此溫度，所述溫度為一般通過擠出中產生的壓縮和/或剪切應力產生的溫度或以上，其可以通過制造領域普通技術人員已知的方式進行測量(參見例如，vermeulen等，chemicalengineeringscience(1971)26：1445-1455；chung等，polymerengineeringandscience(1977)17：9-20；mount等，polymerengineeringandscience(1982)22(12)：729-737；lindt，j.t.，conferenceproceedings，antec’84，societyofplasticsengineers(1984)73-76；rauwendaal，c.，conferenceproceedings，antec’93，societyofplasticsengineers(1993)2232-2237；miller等，conferenceproceedings，antec’74，societyofplasticsengineers(1974)243-246；derezinski，s.j.，conferenceproceedings，antec’88，societyofplasticsengineers(1988)105-108；derezinski，s.j.，journalofmaterialsprocessing&manufacturingscience(1997)6(1)：71-77；derezinski，s.j.，conferenceproceedings，antec’96，societyofplasticsengineers(1996)417-421)。在優選的軟治療物生產過程的一個方面，咀嚼混合物和形成的治療物并不暴露在高于室溫(20℃)大于約10℃的溫度，可以暴露于低至低于室溫0℃到約10℃，最優選的是整個混合和成形步驟都保持在室溫下。因此，咀嚼混合物和形成的治療物中的活性劑不暴露于混合和成形步驟進行期間所述的溫度以上或以下的熱，無論是通過與所述范圍外的溫度下的成分混合，還是通過施加由熱源或壓縮產生的熱，或通過其它方式。因此，活性劑的穩定性在可食用的軟治療物的混合和形成期間得以保持，并提供充分混合的軟的質地。一般而言，可食用的軟咀嚼藥劑和治療物包括無活性成分物質如粘結劑、維生素和顏色以增加產品的可生產性、質地和外觀。本領域技術人員熟悉這些無活性成分，它們不需要包括水以用于本發明。在軟治療物中不存在不可食用的成分?？墒秤玫能浘捉绖┑臒o活性的成分應該不低于食品級質量，并且可以具有更高的質量(如usp或nf級)。在本上下文中，“食品級”指不包含或給予對健康有害的化學品或劑的材料。因此，食品級調味品，如果是動物來源的，將是被制備以大大減小或消除其中傳染性劑或污染物的存在的調味品；如通過如巴斯德滅菌法、加壓或輻射的方法。后一方法能特別有效地從多種食物和動物來源的物質如鮮肉產品、蔬菜、谷物和水果中消除傳染性劑如大腸桿菌(e.coli)o157：h7、沙門氏菌和彎曲菌(campylobacter)。但是，優選地，本發明的可食用軟治療物不包括任何動物來源的成分，最優選不包括任何動物來源的調味品。所有成分都應該是藥學上可接受的(如適當的食品級、usp或nf)。調味品優選存在于治療物中，且品質至少是食品級的，最優選不包括被治療的物種所接受的動物來源的調味品在內。優選的非動物來源調味品是植物蛋白，如大豆蛋白，其中已加入可食用的人造食品狀調味品(如大豆來源的熏肉調味品)。取決于目標動物，其它非動物來源的調味品可包括茴香油、角豆、花生、水果調味劑、甜味劑如蜜、糖、楓糖漿和果糖，草本植物如歐芹、芹菜葉、薄荷、綠薄荷、大蒜或其組合。用于本發明的特別優選的調味品是由ohly，inc.生產的provestatm356。它是一種淺褐色、水溶性粉末，其基于酵母提取物和反應調味劑的性質以提供令人愉快的煙味、熏制的培根味。provesta356不包含動物來源的成分。為了施用給馬和其它食草動物，以及小動物如兔子、倉鼠、沙鼠和豚鼠，谷物和種子是尤其有吸引力的其它調味劑。谷物可以以與咀嚼劑的生產一致的任何形式存在，包括面粉、糠、谷類、纖維、整個顆粒和粗磨粉形式，包括面筋粉，并且可以被滾壓、起皺、碾碎、脫水或研磨。也可以添加礦物質作為調味品，如鹽和其它種類。優選地，所用谷物被脫水、研磨或做成薄片。蔬菜如脫水胡蘿卜以及種子如紅花種子或買羅高粱種子對小動物尤其有吸引力，可以被包括。此外，增強可食用軟咀嚼物的可生成性和質地的劑可以包括軟化劑(其可以是抗粘劑)、防結塊劑或潤滑劑，以及濕潤劑或潤濕劑(wettingagent)?？梢杂糜诒景l明的潤滑劑或防結塊劑的示例性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇。如果熔化，在與活性劑、十二烷基硫酸鈉或其混合物混合之前，該劑被恢復至室溫+/-10℃。硬脂酸鎂特別優選用于潤滑，并且其特別優選作為組分以有助于在成型后固定可食用軟治療物。此處進一步描述其它添加劑和賦形劑。例如，甘油是優選的濕潤劑，其可用于使可食用軟咀嚼劑在產品的保質期內保持柔軟。甘油是透明的、無色的、無味的、粘稠吸濕性液體?？拐硠?，優選是聚乙二醇，最優選是peg3350(dowchemical)，將優選地以約1.0％到3.0％w/w的量在成型前被包括可食用的軟咀嚼混合物中。在成型后，構成(setup)具有添加的抗粘劑的可食用軟治療物，對于peg3350，一般在8到24小時期間。peg3350快速凝結、軟化咀嚼混合物并防止可食用軟咀嚼劑在模壓后粘結在一起。使用的軟化劑是限制可食用軟咀嚼產品的密度和硬度的那些。這樣的劑可以包括多糖和纖維。多糖可以以復合食物如水果、植物淀粉如馬鈴著或木薯淀粉的形式被包括。多糖還可單獨提供，例如，以硫酸軟骨素或鹽酸葡萄糖胺的形式。纖維還可以作為填料或填充劑(bulkingagent)提供，并提供或保持可食用軟咀嚼劑的多孔性。用于該目標的纖維可以源自水果、谷物、豆類、蔬菜或種子，或以例如木材纖維、紙纖維或纖維素纖維如粉末纖維素纖維的形式提供。本發明使用的特別優選的這種填充劑是糠，如燕麥糠。在可食用軟治療物中所用的粘合劑可以是粘性物質，但優選給予產品食物狀質地。特別優選的粘合劑是淀粉1500，其是由colorconcorporation生產的預明膠化淀粉。預明膠化淀粉是這樣的淀粉，其被化學和/或機械改性以破裂所有或部分淀粉顆粒，并使淀粉可流動。它含有5％的自由α-淀粉酶、15％的自由支鏈淀粉和80％的未改性淀粉。來源是玉米。糖粉(蔗糖)是很好的增甜劑及粘合劑。蔗糖是從甘蔗或糖用甜菜獲得的。鹽和/或其它調味品可以適量添加，鹽特別優選以增加味道。防腐劑如山梨酸鉀、苯甲酸鈉或丙酸鈣可以被包括以延緩微生物和真菌的生長。tenox4是bha和bht抗氧化劑的組合，由eastmanchemicals制造。它是優選的和方便的儲存體系?；谀繕藙游锏臓I養需求，維生素可被提供，并可被提供為所用的油的組分。維生素還存在于可作為軟化劑被添加的各種油中；例如低芥酸菜子油、玉米油、大豆油和植物油。為形成活性劑懸浮液，以及香味增強劑和軟化劑，油被使用。植物油(如玉米、紅花、棉籽、大豆和橄欖油)是特別優選的，大豆油是最優選的?？杀皇褂玫馁x形劑包括淀粉、纖維素或其衍生物或混合物，其量的范圍為例如從約1％到約60％(重量比)，優選為從約2到約50％，更優選是從約15到約50％。例如，賦形劑可以由羥乙酸淀粉鈉、預明膠化玉米淀粉(淀粉1500)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(polyplasdonexltm，internationalspecialtyproducts)和交聯羧甲基纖維素鈉(ac-di-soltm，fmccorp.)及其衍生物組成。賦形劑可被用于產生活性劑研制品。例如，為了制備10％的研制品，100克活性劑與900克賦形劑如優選的賦形劑淀粉1500結合。理想地，進行幾何稀釋活性劑，藉此活性劑首先溶解在合適的醇溶劑如乙醇中。溶解的活性劑然后與賦形劑結合，并且使乙醇蒸發。這一步驟使少量的活性劑廣泛均勻地混合在所有淀粉中。干燥的混合物通過篩眼進行篩分，使其流化，然后優選地進行包衣。如果要提供包衣(以幫助保護活性劑的穩定及掩蓋其味道)，優選食品級包衣，如來自colorconcorporation公司的以opadrytm銷售的水性膜包衣。opadry是具有增塑劑和顏料的甲基纖維素基產品。由于包衣是水基的，所以在生產可食用軟咀嚼劑期間不需要特別的處理注意事項。但是，在施用后，在水性膜包衣在暴露于胃中的水或其它液體的數分鐘內開始被逐漸腐蝕并/或溶解。因此，在可食用軟咀嚼劑被施用給對象之后，它的崩解或溶解不會被延遲。所述的示例產品的配方可被容易地修改用以遞送活性劑到其它種類。例如，馬的可食用軟治療物可基于相同的基礎配方，用糖蜜粉末、燕麥糠和蘋果取代熏肉。特別吸引貓的調味劑包括具有類似魚味的人造大豆基化合物。人類的配方可以優選較甜的調味劑，如糖或糖蜜。3.生產可咀嚼劑量媒介物(劑量載體，dosagevehicle)的方法優選地，包括活性和非活性成分的如上配制的咀嚼混合物，被加入到能夠混合材料并將其投到緊靠混合容器側面的混合器的混合容器中。該行為使得組分能夠很好地、均勻地混合而不需要施加熱或向混合物中添加藥物級的水。合適的混合器包括水平混合器，其一般包括混合室、旋轉的細長水平混合軸和多個混合工具，所述混合工具基本上垂直于水平軸垂下以在室內部周圍旋轉(參見例如，美國專利號5,735,603，其公開通過該引用而并入本文)?；旌瞎ぞ甙凑栈旌戏椒ǖ囊蟊慌渲煤驮O定尺寸以在旋轉時符合室壁的形狀，用以適當地混合所有存在的材料。一些這樣的混合室是圓柱形的，而其它的是槽形的，如本領域中一般稱作雙臂混合器或螺旋帶式混合器的混合器。一般而言，水平混合器具有水平混合軸，其兩端均伸出室。在機動化混合器中，在稱作驅動端的軸的一端，軸可操作地與驅動馬達連接以使軸旋轉。在驅動端，軸一般地通過位于驅動馬達和室之間的支承結構連接。支承結構提供軸驅動端的支撐，還確保平滑旋轉。常常沿軸長進一步提供單獨的密封結構，以使其將滲漏材料密封在混合室內和外。使用的用于本發明的特別優選的混合器是帶有任選的攪拌刀片的犁型螺旋帶式混合器，由littleforddaycorporation以fxmseriestm商標銷售。200kg容量的攪拌器可被用于商業規模的生產，并且能夠生產少至50kg的咀嚼混合物用于研究規模的工作。在混合期間不施加熱，并且所生產的混和產物批次之間都具有一致的重量、成分分布和質地。優選地，咀嚼混合物的干成分首先被混合，然后向其中混合活性劑的油懸浮液，之后與液體成分(例如濕潤劑和軟化劑)混合以形成徹底混合的混合物?；旌虾?，咀嚼混合物不壓縮地從端口通過混合器排出進入合適的容器，使用成形機加工成單個劑量單元。多種成形設備可用于本發明，但尤其優選使用的那些是開發用于生產模制食品的造型機，所述模制食品如預成型的漢堡肉餅和雞塊。例如，公開在美國專利號3,486,186；3,887,964；3,952,478；4,054,967；4,097,961；4,182,003；4,334,339；4,338,702；4,343,068；4,356,595；4,372,008；4,535,505；4,597,135；4,608,731；4,622,717；4,697,308；4,768,941；4,780,931；4,818,446；4,821,376；4,872,241；4,975,039；4,996,743；5,021,025；5,022,888；5,655,436和5,980,228(這些公開被并入本文)中的成型機是可被用于本發明的成形設備的代表。用于本發明的優選的成形設備是不對咀嚼混合物施加壓縮熱的成型機，如formaxcorporation制造的formaxf6tm成型機。f6機具有60司爐(stoke)每分鐘的能力。6”乘6”的正方形成形沖模可被用于形成大約16個塊狀可食用軟咀嚼單元每司爐，每個單元重4克，大小約為5/8”乘5/8”。也可以使用生產其它形狀(例如骨形治療物)的沖模。在這樣的機器中，打開旋轉閥以使咀嚼混合物流動通過填充槽下進入第一組鑄模型腔中。模板(moldplate)向前進壓迫咀嚼混合物進入第二組腔中，然后模板縮回以使循環可以重新開始。成型機械設備是水壓的，并且通過模板上的輕壓運行，無需施加熱。出坯裝置設有杯子，所述杯子與腔對齊以同時從所有的膜板腔排出成型的混合物。為成形本發明的可食用軟治療物，這樣的機器可以產生每小時約57,600單位的產量，假定使用攪拌器混合物每亞批產生50,000單位。每批的治療物可被成批地包裝，或者優選地，然后每個咀嚼劑被單個包裝進行儲存。本發明已被充分描述，其實踐通過以下實施例進行描述(但不限于這些)。貫穿本實施例使用標準的縮寫和量度，除非給出相反的定義。實施例i測試動物和方案測試體系蚤種：貓櫛頭蚤(ctenocephalidesfelis)數量：每只狗每次感染約100只饑餓的成蟲，性別比例為約50/50蚤源：stillmeadow，inc.蚤群體，sugarland，texas蜱種：血紅扇頭蜱(rhipicephalussanguineus)數量：每只狗每次感染約50只饑餓的成蟲，(約25只雄性和約25只雌性)蜱源：ectoservices，inc.，henderson，nc宿主動物種/品系(strain)/來源：狗/小獵兔犬(beagle)/stillmeadow，inc.狗群體物種說明：狗是目標動物動物年齡：成年體重(預先測試)：7.2至17.6kg識別：身上花紋和籠卡動物飼養籠型：3’-4’×4′鋁畜欄；居住：單個環境控制設定為保持：溫度范圍：20℃±3℃濕度范圍：30-70％·12-小時光/暗周期·每小時10-12次換氣食物：pmi犬高密度食物(caninehighdensitydiet)5l18水的類型：市政供水，可隨意采食，由texascommissiononenvironmentalquality(tceq)waterutilitiesdivision進行分析水系統：水碗(waterbowl)方案在預測試期間記錄體重。六只狗被選擇用于研究，稱重并隨機分配成兩組，每組三個，并用100只蚤或50只蜱進行感染。對于蚤研究，其結果示于表3，在第2天和第5天重復進行100只蚤感染，沒有額外的給藥。對于所有的研究，第i組狗用作未處理的對照。除了結果已示于表1的第ii組研究的那些之外，所有的動物口服給藥明膠膠囊中的測試物。第ii組、表1的動物接收可咀嚼藥物遞送媒介物(載體)中的5mg吡蟲啉活性劑。對于血液收集，將抽出的血收集到淡紫色頂部的管中。管被離心，血漿被抽出并在大約-20℃下冷凍，等待可能的隨后運送至負責人，進行血漿中測試物的水平的分析。如表中所示，在給藥之后進行梳板計數(combandpancount)。在梳計數(combcount)期間除去的活的蚤和蜱的數量被如實記錄，其在表中標注，計數死的蜱。實施例ii口服吡蟲啉對抗蚤和蜱感染的效力一般而言，當以低至0.25mg/kg的比率(rate)給藥時，口服給藥的吡蟲啉對預先存在的貓櫛頭蚤100％有效。因此，劑量增加并不增加對初始感染的效力。但是，增加初始劑量水平大大提高對再次感染的耐性，尤其是在該劑量施用后第5天時。為用于抗血紅扇頭蜱，超出測試的閾值水平(3mg/kg)的增加的劑量具有不提高(在22和30mg/kg水平)或者甚至是降低(在10和15mg/kg水平)效力的反直覺的(counterintuitive)作用，盡管在最始給藥之后效力可隨天數輕微增加。因此，相對低劑量的口服吡蟲啉(例如3mg/kg)足以充分地控制蜱感染，而當再次感染的危險明顯時，可以任選地使用較高劑量(但仍是亞毒性的)。表1.蚤計數和結果(低至0.25mg/kg的劑量)表2.蚤計數和結果(劑量為0.5和1.0mg/kg).表3.蚤計數和結果(劑量為3、6和10mg/kg).表4.蜱計數和結果(劑量為3和10mg/kg).表5.第1天的蜱計數和結果(劑量為15、22和30mg/kg).表6.第2天和第3天的蜱計數和結果(劑量為30mg/kg)本發明已被充分描述，本領域普通技術人員將認識到其延伸至其等同物和改進，而不偏離由所附權利要求限定的本發明的范圍。當前第1頁12當前第1頁12