本發明公開了一種薄膜包衣材料的制備方法，屬于醫用材料制備技術領域。
背景技術：
包衣是指采用特定的包衣設備將糖料或其他能成膜的材料涂覆在藥物固體制劑的外表面，使其干燥后成為緊密黏附在表面的一層或數層不同厚薄、不同彈性的多功能保護層的工藝，藥品包衣具有以下優點：可避光防潮、提高藥物穩定性、掩蓋藥物不良氣味、隔離配伍禁忌成分、改變藥物釋放特性、增強患者順應性等。 包衣是現代制藥最核心的工藝技術之一，包括糖衣、薄膜衣和壓制衣。
薄膜包衣是目前應用較廣泛的工藝技術，通過噴霧包覆工藝，把聚合物溶液或分散液均勻涂布在固體制劑的表面，形成有一定厚度和強度且光潔均勻的塑性薄膜層，具有穩定性好、包衣操作時間短、增重少以及抗濕性好等優點，同時還能起美化外觀、改善口感、遮蓋氣味等作用，已逐漸取代粉塵較大、包衣工序繁雜的糖衣工藝，成為固體制劑的主要包衣手段。
薄膜包衣材料一般具備以下條件：無毒、無化學惰性，在熱、光、水分、空氣中穩定，不與包衣藥物發生反應，能溶解或均勻分散在適于包衣的分散介質中，能形成連續、牢固、光滑的衣層，有抗裂性并具有良好隔水、隔濕、遮光、不透氣作用。然而，現有的薄膜包衣材料成膜后衣膜的孔隙率大，水汽通透性高，阻隔能力較差，對于易吸潮的藥品來說，防潮效果不好，同時，浸膏類藥物有很強的親水性，包衣過程中如果條件控制不好，也會使包衣溶液中的水分進入藥芯內部，造成藥物膨脹變形和變質。
技術實現要素：
本發明主要解決的技術問題：針對傳統的薄膜包衣材料成膜后衣膜的孔隙率大，水汽通透性高，阻隔能力較差的缺陷，提供一種以4-二甲氨基吡啶作為催化劑，利用馬來酸酐在堿性環境下對魔芋膠進行改性，增加成膜性，再通過三乙胺進行進一步催化，增加其活性，隨后通過乙醇酸自聚合形成低分子聚乙醇酸，在巰基乙胺的催化下，與改性后的魔芋膠進行接枝改性，降低成膜后的孔隙率，在單寧與反應混合物混合后，絡合其中游離的鈣，形成緊密結構，從而制得薄膜包衣材料的方法，本發明先將氫氧化鈉溶液與魔芋膠等保溫反應后與三乙胺、無水乙醇反應并靜置處理，隨后將所得混合物過濾并沖洗濾渣，將濾渣烘干碾磨過篩，收集過篩粉末與乙醇酸、單寧等攪拌反應，收集出料物凍干后用無水乙醇洗滌處理，最后經風干即可得薄膜包衣材料，本發明制得的薄膜包衣材料具有成膜性、防潮性好，衣膜孔隙率小，阻隔能力強的優點，同時包衣后的藥物增重少，有效避免了包衣操作中藥物吸收水分而影響藥物品質的現象，且不會影響藥物的崩解和釋放，具有較好的應用前景和市場推廣價值。
為了解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案是：
（1）按重量份數計，取40～45份1.1mol/L氫氧化鈉溶液、23～26份馬來酸酐、22～24份魔芋膠、4～8份三乙胺及0.4～0.8份4-二甲氨基吡啶，首先將1.1mol/L氫氧化鈉溶液、馬來酸酐、魔芋膠、4-二甲氨基吡啶放入帶有回流冷凝管、攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四口燒瓶中，使用氮氣進行保護，并將四口燒瓶移至油浴鍋中，設定溫度為90～95℃，保溫30～40min；
（2）在上述保溫結束后，將上述重量份數中的三乙胺使用滴液漏斗以1mL/s滴加入四口燒瓶中，設定溫度為110～115℃，以180r/min攪拌10～15h，再自然冷卻至室溫，向四口燒瓶中加入四口燒瓶中混合物質量40～45%的無水乙醇，并將四口燒瓶置于2～5℃下靜置4～5h；
（3）在上述靜置結束后，對四口燒瓶中的混合物進行過濾，使用過濾液體積2～4倍的無水乙醇沖洗濾渣，并將濾渣置于40℃烘箱中干燥5～6h，將干燥物放入碾磨機中以300r/min碾磨25～35min，將碾磨混合物過200目篩，收集過篩粉末；
（4）按重量份數計，取60～70份上述過篩粉末、20～25份乙醇酸、11～13份蒸餾水、10～15份單寧、5～8份巰基乙胺及3～6份碳酸氫鈣放入反應釜中，設定壓力為60～65kPa，溫度為120～125℃，以200r/min攪拌20～25h，隨后自然冷卻至室溫，出料收集出料物，將出料物進行冷凍干燥，收集干燥物，并使用干燥物質量2～4倍的無水乙醇洗滌干燥物，再將干燥物風干，即可得薄膜包衣材料。
本發明的應用方法是：首先按質量比1：16～1：20，將本發明制得的薄膜包衣材料與蒸餾水混合均勻，得混合液，再按質量比3：1～5：1，將上述混合液與甘油攪拌混合8～10min，并將所得包衣液加入預熱至60～70℃藥品包衣鍋的液杯中，隨后將維生素藥物芯料放入包衣鍋中預熱至35～40℃，每隔60～80s將鍋中芯料轉動一次，使芯料均勻受熱，控制維生素藥物芯料硬度為3～6kg/cm3，芯料水分為5～7%，隨后采用包衣鍋滾轉方式，將噴槍置于維生素藥物芯料上方20～30cm處進行噴液包衣工序，使包衣液均勻地噴灑分散在藥物表面，控制噴液速率為0.12～0.18kg/min，最后待噴液完畢，對藥物進行熱風干燥5min，再取出維生素藥物包裝即可，薄膜包衣材料用量為3～6mg/cm2維生素藥物芯料。經檢測，本發明制得的薄膜包衣材料包衣后在藥品表面形成的衣膜厚度為20～40μm，衣膜干燥速度快，包衣操作時間短，成膜光滑、完整，僅需1～3h即可完成包衣過程，較傳統薄膜包衣材料效率提高了40～50%，同時，使用本發明薄膜包衣材料包衣后，藥物增重小，僅增重2～4%，衣膜阻隔性得到提高，對氧氣等氣體的阻隔率達90%以上，且使用本發明薄膜包衣材料可有效提高藥物防潮性及儲存穩定性，在干燥、密封環境下，可使藥品36～40個月內質量保持不變，此外，藥物崩解時限較傳統包衣藥物縮短了20～30min，使藥效發揮更為迅速。
本發明的有益效果是：
（1）本發明制得的薄膜包衣材料安全無毒，成膜性及防潮性較好，所形成的衣膜對氧氣等氣體具有較好的阻隔作用，能對易氧化的藥物起到很好的保護作用，避免其氧化、變色，提高藥品穩定性；
（2）本發明制得的薄膜包衣材料具有良好的抗菌作用，同時包衣操作時間短，包衣過程中包衣溶液的水分不易進入藥芯內部，且藥物片劑包衣后增重少，藥物受熱影響小，有利于提高藥品的質量。
具體實施方式
首先按重量份數計，取40～45份1.1mol/L氫氧化鈉溶液、23～26份馬來酸酐、22～24份魔芋膠、4～8份三乙胺及0.4～0.8份4-二甲氨基吡啶，首先將1.1mol/L氫氧化鈉溶液、馬來酸酐、魔芋膠、4-二甲氨基吡啶放入帶有回流冷凝管、攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四口燒瓶中，使用氮氣進行保護，并將四口燒瓶移至油浴鍋中，設定溫度為90～95℃，保溫30～40min；隨后在上述保溫結束后，將上述重量份數中的三乙胺使用滴液漏斗以1mL/s滴加入四口燒瓶中，設定溫度為110～115℃，以180r/min攪拌10～15h，再自然冷卻至室溫，向四口燒瓶中加入四口燒瓶中混合物質量40～45%的無水乙醇，并將四口燒瓶置于2～5℃下靜置4～5h；在上述靜置結束后，對四口燒瓶中的混合物進行過濾，使用過濾液體積2～4倍的無水乙醇沖洗濾渣，并將濾渣置于40℃烘箱中干燥5～6h，將干燥物放入碾磨機中以300r/min碾磨25～35min，將碾磨混合物過200目篩，收集過篩粉末；最后按重量份數計，取60～70份上述過篩粉末、20～25份乙醇酸、11～13份蒸餾水、10～15份單寧、5～8份巰基乙胺及3～6份碳酸氫鈣放入反應釜中，設定壓力為60～65kPa，溫度為120～125℃，以200r/min攪拌20～25h，隨后自然冷卻至室溫，出料收集出料物，將出料物進行冷凍干燥，收集干燥物，并使用干燥物質量2～4倍的無水乙醇洗滌干燥物，再將干燥物風干，即可得薄膜包衣材料。
實例1
首先按重量份數計，取40份1.1mol/L氫氧化鈉溶液、23份馬來酸酐、22份魔芋膠、4份三乙胺及0.4份4-二甲氨基吡啶，首先將1.1mol/L氫氧化鈉溶液、馬來酸酐、魔芋膠、4-二甲氨基吡啶放入帶有回流冷凝管、攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四口燒瓶中，使用氮氣進行保護，并將四口燒瓶移至油浴鍋中，設定溫度為90℃，保溫30min；隨后在上述保溫結束后，將上述重量份數中的三乙胺使用滴液漏斗以1mL/s滴加入四口燒瓶中，設定溫度為110℃，以180r/min攪拌10h，再自然冷卻至室溫，向四口燒瓶中加入四口燒瓶中混合物質量40%的無水乙醇，并將四口燒瓶置于2℃下靜置4h；在上述靜置結束后，對四口燒瓶中的混合物進行過濾，使用過濾液體積2倍的無水乙醇沖洗濾渣，并將濾渣置于40℃烘箱中干燥5h，將干燥物放入碾磨機中以300r/min碾磨25min，將碾磨混合物過200目篩，收集過篩粉末；最后按重量份數計，取60份上述過篩粉末、20份乙醇酸、11份蒸餾水、10份單寧、5份巰基乙胺及3份碳酸氫鈣放入反應釜中，設定壓力為60kPa，溫度為120℃，以200r/min攪拌20h，隨后自然冷卻至室溫，出料收集出料物，將出料物進行冷凍干燥，收集干燥物，并使用干燥物質量2倍的無水乙醇洗滌干燥物，再將干燥物風干，即可得薄膜包衣材料。
本實例操作簡便，使用時，首先按質量比1：16，將本發明制得的薄膜包衣材料與蒸餾水混合均勻，得混合液，再按質量比3：1，將上述混合液與甘油攪拌混合8min，并將所得包衣液加入預熱至60℃藥品包衣鍋的液杯中，隨后將維生素藥物芯料放入包衣鍋中預熱至35℃，每隔60s將鍋中芯料轉動一次，使芯料均勻受熱，控制維生素藥物芯料硬度為3kg/cm3，芯料水分為5%，隨后采用包衣鍋滾轉方式，將噴槍置于維生素藥物芯料上方20cm處進行噴液包衣工序，使包衣液均勻地噴灑分散在藥物表面，控制噴液速率為0.12kg/min，最后待噴液完畢，對藥物進行熱風干燥5min，再取出維生素藥物包裝即可，薄膜包衣材料用量為3mg/cm2維生素藥物芯料。經檢測，本發明制得的薄膜包衣材料包衣后在藥品表面形成的衣膜厚度為20μm，衣膜干燥速度快，包衣操作時間短，成膜光滑、完整，僅需1h即可完成包衣過程，較傳統薄膜包衣材料效率提高了40%，同時，使用本發明薄膜包衣材料包衣后，藥物增重小，僅增重2%，衣膜阻隔性得到提高，對氧氣等氣體的阻隔率達91%，且使用本發明薄膜包衣材料可有效提高藥物防潮性及儲存穩定性，在干燥、密封環境下，可使藥品36個月內質量保持不變，此外，藥物崩解時限較傳統包衣藥物縮短了20min，使藥效發揮更為迅速。
實例2
首先按重量份數計，取43份1.1mol/L氫氧化鈉溶液、25份馬來酸酐、23份魔芋膠、6份三乙胺及0.6份4-二甲氨基吡啶，首先將1.1mol/L氫氧化鈉溶液、馬來酸酐、魔芋膠、4-二甲氨基吡啶放入帶有回流冷凝管、攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四口燒瓶中，使用氮氣進行保護，并將四口燒瓶移至油浴鍋中，設定溫度為93℃，保溫35min；隨后在上述保溫結束后，將上述重量份數中的三乙胺使用滴液漏斗以1mL/s滴加入四口燒瓶中，設定溫度為113℃，以180r/min攪拌13h，再自然冷卻至室溫，向四口燒瓶中加入四口燒瓶中混合物質量43%的無水乙醇，并將四口燒瓶置于4℃下靜置4h；在上述靜置結束后，對四口燒瓶中的混合物進行過濾，使用過濾液體積3倍的無水乙醇沖洗濾渣，并將濾渣置于40℃烘箱中干燥5h，將干燥物放入碾磨機中以300r/min碾磨30min，將碾磨混合物過200目篩，收集過篩粉末；最后按重量份數計，取65份上述過篩粉末、23份乙醇酸、12份蒸餾水、13份單寧、6份巰基乙胺及5份碳酸氫鈣放入反應釜中，設定壓力為63kPa，溫度為123℃，以200r/min攪拌23h，隨后自然冷卻至室溫，出料收集出料物，將出料物進行冷凍干燥，收集干燥物，并使用干燥物質量3倍的無水乙醇洗滌干燥物，再將干燥物風干，即可得薄膜包衣材料。
本實例操作簡便，使用時，首先按質量比1：18，將本發明制得的薄膜包衣材料與蒸餾水混合均勻，得混合液，再按質量比4：1，將上述混合液與甘油攪拌混合9min，并將所得包衣液加入預熱至65℃藥品包衣鍋的液杯中，隨后將維生素藥物芯料放入包衣鍋中預熱至38℃，每隔70s將鍋中芯料轉動一次，使芯料均勻受熱，控制維生素藥物芯料硬度為5kg/cm3，芯料水分為6%，隨后采用包衣鍋滾轉方式，將噴槍置于維生素藥物芯料上方25cm處進行噴液包衣工序，使包衣液均勻地噴灑分散在藥物表面，控制噴液速率為0.15kg/min，最后待噴液完畢，對藥物進行熱風干燥5min，再取出維生素藥物包裝即可，薄膜包衣材料用量為5mg/cm2維生素藥物芯料。經檢測，本發明制得的薄膜包衣材料包衣后在藥品表面形成的衣膜厚度為30μm，衣膜干燥速度快，包衣操作時間短，成膜光滑、完整，僅需2h即可完成包衣過程，較傳統薄膜包衣材料效率提高了45%，同時，使用本發明薄膜包衣材料包衣后，藥物增重小，僅增重3%，衣膜阻隔性得到提高，對氧氣等氣體的阻隔率達92%，且使用本發明薄膜包衣材料可有效提高藥物防潮性及儲存穩定性，在干燥、密封環境下，可使藥品38個月內質量保持不變，此外，藥物崩解時限較傳統包衣藥物縮短了25min，使藥效發揮更為迅速。
實例3
首先按重量份數計，取45份1.1mol/L氫氧化鈉溶液、26份馬來酸酐、24份魔芋膠、8份三乙胺及0.8份4-二甲氨基吡啶，首先將1.1mol/L氫氧化鈉溶液、馬來酸酐、魔芋膠、4-二甲氨基吡啶放入帶有回流冷凝管、攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四口燒瓶中，使用氮氣進行保護，并將四口燒瓶移至油浴鍋中，設定溫度為95℃，保溫40min；隨后在上述保溫結束后，將上述重量份數中的三乙胺使用滴液漏斗以1mL/s滴加入四口燒瓶中，設定溫度為115℃，以180r/min攪拌15h，再自然冷卻至室溫，向四口燒瓶中加入四口燒瓶中混合物質量45%的無水乙醇，并將四口燒瓶置于5℃下靜置5h；在上述靜置結束后，對四口燒瓶中的混合物進行過濾，使用過濾液體積4倍的無水乙醇沖洗濾渣，并將濾渣置于40℃烘箱中干燥6h，將干燥物放入碾磨機中以300r/min碾磨35min，將碾磨混合物過200目篩，收集過篩粉末；最后按重量份數計，取70份上述過篩粉末、25份乙醇酸、13份蒸餾水、15份單寧、8份巰基乙胺及6份碳酸氫鈣放入反應釜中，設定壓力為65kPa，溫度為125℃，以200r/min攪拌25h，隨后自然冷卻至室溫，出料收集出料物，將出料物進行冷凍干燥，收集干燥物，并使用干燥物質量4倍的無水乙醇洗滌干燥物，再將干燥物風干，即可得薄膜包衣材料。
本實例操作簡便，使用時，首先按質量比1：20，將本發明制得的薄膜包衣材料與蒸餾水混合均勻，得混合液，再按質量比5：1，將上述混合液與甘油攪拌混合10min，并將所得包衣液加入預熱至70℃藥品包衣鍋的液杯中，隨后將維生素藥物芯料放入包衣鍋中預熱至40℃，每隔80s將鍋中芯料轉動一次，使芯料均勻受熱，控制維生素藥物芯料硬度為6kg/cm3，芯料水分為7%，隨后采用包衣鍋滾轉方式，將噴槍置于維生素藥物芯料上方30cm處進行噴液包衣工序，使包衣液均勻地噴灑分散在藥物表面，控制噴液速率為0.18kg/min，最后待噴液完畢，對藥物進行熱風干燥5min，再取出維生素藥物包裝即可，薄膜包衣材料用量為6mg/cm2維生素藥物芯料。經檢測，本發明制得的薄膜包衣材料包衣后在藥品表面形成的衣膜厚度為40μm，衣膜干燥速度快，包衣操作時間短，成膜光滑、完整，僅需3h即可完成包衣過程，較傳統薄膜包衣材料效率提高了50%，同時，使用本發明薄膜包衣材料包衣后，藥物增重小，僅增重4%，衣膜阻隔性得到提高，對氧氣等氣體的阻隔率達93%，且使用本發明薄膜包衣材料可有效提高藥物防潮性及儲存穩定性，在干燥、密封環境下，可使藥品40個月內質量保持不變，此外，藥物崩解時限較傳統包衣藥物縮短了30min，使藥效發揮更為迅速。