本發明涉及一種治療幽門螺桿菌感染的藥物組合物，還涉及該藥物組合物的用途。
背景技術：
幽門螺桿菌(H.pylori)是一種螺旋形、微厭氧、對生長條件要求十分苛刻的革蘭氏陰性桿菌，是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。1982年，澳大利亞學者Marshall和Warren發現了H.pylori，并闡明了H.pylori在胃炎和消化性潰瘍病中的作用。1994年，世界衛生組織正式將H.pylori確定為Ⅰ類(即肯定的)致癌原。H.pylori的發現革命性地改變了世人對胃病的認識、治療理念和治療方法，使得胃-十二指腸疾病，尤其是消化性潰瘍病不再是一種病程漫長、久治不愈且頻頻復發的疾病，而成為僅用短程抗生素和抑酸制劑治療即可治愈的疾病。H.pylori的根除治療以及由于觀念改變引起的H.pylori感染率下降也使得胃癌和胃粘膜相關淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤發病率顯著降低，從而造福了全世界數以億計的胃-十二指腸疾病患者，是胃腸病學發展史上的重要里程碑，Marshall和Warren也因此獲得2005年諾貝爾生理學或醫學獎。
流行病學研究顯示，幽門螺桿菌在世界范圍感染率高達50％左右，在發展中國家約為80％，在發達國家約為40％，我國感染率為30％～60％，感染年齡早于發達國家20年左右，20歲～29歲感染率為41.98％，70歲以上高達78.9％。幽門螺桿菌是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等消化道疾病的重要致病因素。此外，越來越多的研究表明，幽門螺桿菌是一種慢性持續性感染，可引起全身免疫反應和慢性炎癥反應，誘導大量的炎癥介質、細胞因子和急性反應物釋放，導致原位及遠處損傷，從而引起胃腸道外疾病的發生，如不明原因的缺鐵性貧血、特發性血小板減少性紫癜、冠心病、慢性蕁麻疹等都有相關證據顯示與幽門螺桿菌感染存在關聯。
目前根除幽門螺桿菌的標準治療方案主要有三聯療法及四聯療法，即以質子泵抑制劑(PPI)加上兩種抗生素或再加鉍劑。PPI和鉍劑均可在一定程度上克服H.pylori的原發耐藥和避免繼發耐藥的產生，因此PPI合并鉍劑的四聯療法作為二線或補救方法。目前主要的抗生素主要有阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四環素、呋喃唑酮、喹諾酮類藥物等。但聯合使用的抗生素越多，不良反應發生率和耐藥率也越高。但隨著H.pylori對抗生素耐藥問題日益嚴重，根除難度增加，最初根除率大于90％，近期公布的報道根除率甚至低至60～70％。導致H.pylori根除失敗的原因很多，包括菌株本身的因素、宿主因素、環境因素、不同臨床疾病以及治療方法等，而其中最主要的原因則為幽門螺桿菌的耐藥性。由于抗生素的濫用、治療方案不規范及根除適應癥掌握不良等因素，導致幽門螺桿菌耐藥問題日益嚴重，根除率也隨之下降。
技術實現要素：
本發明的一個目的在于提供一種治療幽門螺桿菌感染的藥物組合物，其能夠提高幽門螺桿菌的根除率和有效率，降低耐藥率和不良反應發生率。
本發明的另一目的是提供治療幽門螺桿菌感染的制劑。
本發明的再一目的是提供上述藥物組合物用于制備治療幽門螺桿菌感染的藥物中的用途。
本發明的目的是通過如下技術方案實現的。
一種治療幽門螺桿菌感染的藥物組合物，其包括如下組分：
質子泵抑制劑7.5～40重量份；
抗生素150～1000重量份；
鉍劑220～300重量份；和
揮發性提取物60～140重量份；優選為100～140重量份；
其中，所述的質子泵抑制劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑或雷貝拉唑中的一種；
所述的抗生素選自克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星、甲硝唑、呋喃唑酮、四環素或米諾環素中的一種；
所述的鉍劑選自枸櫞酸鉍鉀、膠體次枸櫞酸鉍或膠體果膠鉍中的一種；
所述的揮發性提取物為從土荊芥和水團花中提取出的揮發性組分。
本發明中，所述的土荊芥與水團花的重量份配比為1～5:1～5，優選為2～4:1～3，更優選為3:2。所述的揮發性提取物可以是將土荊芥和水團花分別提取揮發性組分，然后混合形成的混合物。根據本發明一個的實施方式，所述的揮發性提取物為通過水蒸氣蒸餾法或超臨界二氧化碳萃取法從土荊芥和水團花的混合物中提出得到的。所述的提取的方法優選為水蒸氣蒸餾法。
本發明中，優選地，所述的抗生素選自阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、米諾環素中的一種；所述的鉍劑為枸櫞酸鉍鉀或膠體果膠鉍。根據本發明一個的實施方式，所述的抗生素為阿莫西林。
根據本發明的一個實施方式，所述的藥物組合物包括如下組分：
奧美拉唑 10重量份；
左氧氟沙星 200重量份；
膠體次枸櫞酸鉍 240重量份；
揮發性提取物100～140重量份，優選為110～130重量份，更優選為126重量份。
根據本發明的另一個實施方式，所述的藥物組合物由如下活性成分組成：
雷貝拉唑 10重量份；
阿莫西林 1000重量份；
枸櫞酸鉍鉀 220重量份；
揮發性提取物100～140重量份，優選為110～130重量份，更優選為126重量份。
根據本發明的再一個實施方式，所述的藥物組合物由如下活性成分組成：
泮托拉唑 40重量份；
克拉霉素 500重量份；
枸櫞酸鉍鉀 220重量份；
揮發性提取物100～140重量份，優選為110～130重量份，更優選為126重量份。
本發明中，優選地，所述的藥物組合物中的活性成分僅由上述組分組成，而不包含其他的活性成分。根據本發明的一個實施方式，所述的藥物組合物僅含有一種抗生素。這樣可以進一步降低幽門螺桿菌產生耐藥性的風險。
本發明還提供上述藥物組合物的制備方法，包括將各組分混合均勻。本發明中，優選地，所述制備方法包括如下步驟：
(1)將所述的質子泵抑制劑制成腸溶微丸；
(2)將所述的揮發性提取物制成包合物；
(3)將所述的腸溶微丸、包合物、抗生素和鉍劑混合均勻。
其中，步驟(1)和(2)的順序可以互換。
步驟(1)中，所述的腸溶微丸采用的輔料和制備方法可以采用領域內常用的那些。優選地，在空白丸芯外部依次包覆質子泵抑制劑層、隔離層、腸溶層和外包衣層，得到所述的腸溶微丸。所述的腸溶層由腸溶層包衣液包覆而成，所述的腸溶層包衣液包括腸溶緩釋材料，還可包括增塑劑、抗粘劑、乳化劑和溶劑等。優選地，所述的腸溶緩釋材料選自甲基丙烯酸共聚物、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，更優選為甲基丙烯酸共聚物。所述的質子泵抑制劑首先被包合為腸溶微丸后，能夠保證所述的質子泵抑制劑在腸道釋放和發揮作用。
步驟(2)中，所述的揮發性提取物為油狀物，因此，將所述的揮發性提取物進行包合處理后，有利于與其他組分混合均勻。優選地，所述的揮發性提取物采用β-環糊精進行包合，得到包合物。
本發明還提供一種治療幽門螺桿菌感染的藥物制劑，其包含上述的藥物組合物。本發明的藥物制劑中，可以包含或不包含藥學上可接受的輔料。所述的藥學上可接受的輔料可以是本領域內熟知的那些。本發明的藥物制劑形式并沒有特別限制，優選為經口服途徑給藥的劑型，優選地，本發明的中藥制劑選自顆粒劑、片劑、丸劑或膠囊劑。
本發明還提供所述的藥物組合物用于制備治療幽門螺桿菌感染的藥物的用途。
本發明的藥物組合物中僅采用了一種抗生素，同時采用了由土荊芥和水團花制成的揮發性提取物，治療幽門螺桿菌感染的根除率和有效率高，且未見明顯不良反應。本發明的藥物組合物對于幽門螺桿菌感染的治療過程中，減少抗生素的使用并降低抗生素引起的不良反應和耐藥性問題具有重要作用。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護范圍并不限于此。
本發明中，所述的土荊芥為藜科藜屬植物土荊芥Chenopodium ambrosioides L.。所述的水團花為茜草科水團花屬植物水團花Adina Pilulifera(lam.)Franch.。
制備例1
取土荊芥4.95kg、水團花3.3kg，采用水蒸氣蒸餾法提取，加水量為8.25kg，共得到揮發性提取物約21g，即為揮發性提取物。
制備例2
取土荊芥4.95kg、水團花3.3kg，采用超臨界二氧化碳提取法進行提取，共得到揮發性提取物約23g，即為揮發性提取物。
制備例3
將實施例1方法制備得到的揮發性提取物20g，加入β-環糊精160g，得到包合物，在該包合物中揮發性提取物的含量為11.2wt％。
制備例4
在空白糖心上依次包覆藥物層(藥物為雷貝拉唑)、隔離層、腸溶層(腸溶包衣材料為甲基丙烯酸共聚物)和外包衣層，得到雷貝拉唑藥物含量為15.36wt％的腸溶微丸。
制備例5
在空白糖心上依次包覆藥物層(藥物為奧美拉唑)、隔離層、腸溶層(腸溶包衣材料為甲基丙烯酸共聚物)和外包衣層，得到奧美拉唑藥物含量為19.22wt％的腸溶微丸。
實施例1
取制備例4制得的腸溶微丸65.1g、阿莫西林1000g、枸櫞酸鉍鉀220g、制備例3方法制備的包合物1125g，另加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素適量，制成顆粒劑4000g，包裝成1000袋，每袋4g。
實施例2
取制備例5制得的腸溶微丸52g、左氧氟沙星200g、膠體次枸櫞酸鉍240g、制備例3方法制備的包合物1125g，另加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素適量，制成顆粒劑4000g，包裝成1000袋，每袋4g。
對比例1
取制備例4制得的腸溶微丸65.1g、阿莫西林1000g、枸櫞酸鉍鉀220g、克拉霉素500g，另加入乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素適量，制成顆粒劑4000g，包裝成1000袋，每袋4g。
試驗例
通過臨床實驗驗證了本發明的藥物組合物對幽門螺桿菌感染的治療作用，試驗方法及結果如下：
1.診斷標準
參考2012年《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識意見》中的診斷標準。
2.臨床資料
納入符合上述診斷標準的患者116例進行臨床觀察，隨機分為治療組和對照組。
治療組78例，其中男性33例，女性45例，最小年齡23歲，最大年齡87歲，平均年齡48歲。
對照組38例，其中男性16例，女性22例，最小年齡24歲，最大年齡66歲，平均年齡43.5歲。
3.治療方法
治療組：給予實施例1的顆粒劑，每次1袋，每日2次。
對照組：給予對比例1的顆粒劑，每次1袋，每日2次。
療程為2周。治療結束后4～8周復查13C尿素呼氣試驗。
4.療效標準
治愈：13C尿素呼氣試驗的結果為陰性；
有效：13C尿素呼氣試驗的結果為陽性，但DOB數值較治療前下降1/2以上；
無效：13C尿素呼氣試驗的結果為陽性，且DOB數值較治療前升高、不變或下降不足1/2。
5.治療結果
治療組：治愈60例，有效10例，無效8例，治愈率76.92％，總有效率達到89.74％，無不良反應發生。
對照組：治愈27例，有效2例，無效9例，治愈率71.05％，總有效率76.32％，發生輕度不良反應1例。
本發明并不限于上述實施方式，在不背離本發明的實質內容的情況下，本領域技術人員可以想到的任何變形、改進、替換均落入本發明的范圍。