本發明屬于藥物制備
技術領域：
，具體來說，涉及到一種穩定的鹽酸氨溴索注射液及其制備方法。
背景技術：
：鹽酸氨溴索，AmbroxolHydrochloride，化學名：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴芐基)氨基]環己醇鹽酸鹽，分子式：C13H18Br2N2O·HCl，分子量：414.57。鹽酸氨溴索是一種呼吸道潤滑祛痰藥和粘液溶解藥，具有粘液排除促進作用及溶解分泌物的特性，它可促進呼吸道內粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰，改善呼吸狀況。能促進肺表面活性物質的分泌、氣道液的分泌及纖毛運動。申請號為CN201110388637.9的發明公開了一種鹽酸氨溴索脂質體注射劑及其制法。該脂質體注射劑由特定重量配比的鹽酸氨溴索、膽固醇、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆甾醇、吐溫80、海藻糖和PVP制成。申請號為CN201110163622.2的發明屬于制藥領域，具體涉及一種pH值穩定的鹽酸氨溴索注射液的制備方法。具體的：是通過添加緩沖體系確保溶液在滅菌前后pH值穩定，避免滅菌前后pH值發生明顯變化，減少雜質的產生，選用緩沖對作為溶液的pH穩定劑，所采用的緩沖對為枸櫞酸-磷酸氫二鈉，枸櫞酸-枸櫞酸鈉中任意一對。并選擇由上述緩沖對配制的緩沖液的pH范圍在.5～5.5之間。申請號為CN201010615049.X的發明涉及的是一種供注射用的鹽酸氨溴索組合物及其制備方法，該組合物含有鹽酸氨溴索和甘露醇。本發明配方簡單，工藝先進，質量均一穩定，水分干燥徹底，復溶性能更好。申請號為CN201010199259.5的發明提供一種鹽酸氨溴索組合物，該組合物包括如下成分：鹽酸氨溴索14-16重量份、檸檬酸2.6-3.2重量份、磷酸氫二鈉4.8-6.0重量份以及氯化鈉13-16重量份，還有上述組合物制成的鹽酸氨溴索注射液所得到的鹽酸氨溴索注射液組分簡單，在比較高的PH(5.5-7.0)條件下，活性藥物鹽酸氨溴索的穩定性比較高，更適合人體注射，減少注射時給患者帶來的不適感。申請號為CN201010195712.5的發明提供了一種氨溴索的注射劑及其制備方法，該注射劑含有氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸氫二鈉和枸櫞酸，其中，氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸氫二鈉和枸櫞酸的重量比為1∶(0.18-0.22)∶(0.12-0.16)，優選地，氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸氫二鈉和枸櫞酸的重量比為1∶0.20∶0.14。本發明所述的氨溴索的藥學可接受鹽優選為鹽酸鹽。制備中采用的活性炭用量為0.2-0.3％。申請號為CN200910306512.X的發明公開了一種高穩定性的鹽酸氨溴索小容量注射劑及其制備方法。本發明的鹽酸氨溴索小容量靜脈注射劑，其中鹽酸氨溴索的重量百分濃度為0.3～4％，其中鹽酸氨溴索溶液還包括能形成酸堿緩沖對的組分，其中鹽酸氨溴索溶液還包括二氧化碳，安瓿內的部分空間充有氮氣。申請號為CN200910090241.9的本發明公開了一種鹽酸氨溴索液體制劑及其制備方法。該方法包括如下步驟：將鹽酸氨溴索、穩定劑和滲透壓調節劑溶于注射用水中，混勻得到溶液I，然后將溶液I進行過濾，得到鹽酸氨溴索液體制劑。本發明制備方法中沒有引入活性炭。申請號為CN200710059969.6的發明涉及藥物制劑，更具體地說，涉及一種鹽酸氨溴索注射劑，它是以鹽酸氨溴索為活性成分，與藥學上可接受的載體組成的穩定型藥物組合物，這些載體包括水溶性填充劑、pH調節劑、穩定劑、注射用水或滲透壓調節劑等，由于采用所述載體進行科學制備，確保了本發明凍干粉針、小針注射液和小輸液制劑的藥品質量和用藥安全性，并可提高制品在儲存過程中的穩定性。技術實現要素：為解決上述技術問題，本發明提供了一種制備簡單、易于工業化生產的穩定的鹽酸氨溴索注射液及其制備方法。本發明所述的一種穩定的鹽酸氨溴索注射液，所述注射液包括鹽酸氨溴索和穩定劑；所述穩定劑包括乙二胺四乙酸二鈉和ph穩定劑；所述乙二胺四乙酸二鈉的質量占注射液總體積的0.005％-0.02％；所述ph穩定劑為醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉中的一種或幾種；所述ph穩定劑質量占注射液總體積的0.03％-0.08％；所述注射液的pH在4.5-6.5之間。本發明所述的一種穩定的鹽酸氨溴索注射液，所述注射液還包括氯化鈉，該氯化鈉的質量占注射液總體積的0.1％-0.2％。本發明所述的一種穩定的鹽酸氨溴索注射液，所述注射液在配制和灌裝過程中需全程充氮，并灌裝于棕色玻璃安瓿中。根據本發明所述的穩定的鹽酸氨溴索注射液的制備方法，所述制備方法具體步驟為：1)取全量的80％的注射用水，投入處方量的穩定劑，溶解后加入處方量的鹽酸氨溴索攪拌溶解；2)用0.1mol/LNaOH溶液或0.1mol/L鹽酸調節pH至4.5-6.5；3)加入處方量的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭過濾；4)補充注射用水至全量，攪拌10～15分鐘，混勻后用0.22μm的濾器精濾；5)灌裝于棕色安瓿中并封口；6)將封口安瓿置115℃滅菌30分鐘：將滅菌后安瓿燈檢包裝。本發明所述的質量體積百分比的單位為g/mL。與現有技術相比，本發明所述的穩定的鹽酸氨溴索注射液通過加入穩定劑克服了其容易受光照而產生分解物且隨ph的升高而增加的技術問題；本發明具有良好的市場應用前景、制備簡單、易于工業化生產的特點。附圖說明圖1為鹽酸氨溴索的結構式；圖2為化合物1的結構式。具體實施方式下面結合具體實施例對本發明所述的穩定的鹽酸氨溴索注射液及其制備方法作進一步說明，但是本發明的保護范圍并不限于此。實施例1制備方法：(1)量取適量的注射用水(約為全量的80％)，投入處方量的檸檬酸、磷酸氫二鈉、乙二胺四乙酸二鈉攪拌使溶解；(2)加入處方量的鹽酸氨溴索和氯化鈉攪拌溶解；(3)用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH至4.5-6.5；(4)加入處方量的活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭過濾；(5)補充注射用水至全量，攪拌10～15分鐘，混勻后用0.22μm的濾器精濾；(6)灌裝于2ml安瓿中并封口；(7)將封口安瓿置115℃滅菌30分鐘：將滅菌后安瓿燈檢包裝。實施例2制備方法：(1)量取適量的注射用水(約為全量的80％)，投入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、乙二胺四乙酸二鈉攪拌使溶解；(2)加入處方量的鹽酸氨溴索攪拌溶解；(3)用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH至4.5-6.5；(4)加入處方量的活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭過濾；(5)補充注射用水至全量，攪拌10～15分鐘，混勻后用0.22μm的濾器精濾；(6)灌裝于2ml安瓿中并封口；(7)將封口安瓿置115℃滅菌30分鐘：將滅菌后安瓿燈檢包裝。實施例3制備方法：(1)量取適量的注射用水(約為全量的80％)，投入處方量的醋酸、磷酸氫二鈉、乙二胺四乙酸二鈉攪拌使溶解；(2)加入處方量的鹽酸氨溴索、cochlearolE和氯化鈉攪拌溶解；(3)用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH至4.5-6.5；(3)加入處方量的活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭過濾；(4)補充注射用水至全量，攪拌10～15分鐘，混勻后用0.22μm的濾器精濾；(5)灌裝于2ml安瓿中并封口；(6)將封口安瓿置115℃滅菌30分鐘：將滅菌后安瓿燈檢包裝。實施例4制備方法：(1)量取適量的注射用水(約為全量的80％)，投入處方量的醋酸、磷酸氫二鈉、乙二胺四乙酸二鈉攪拌使溶解；(2)加入處方量的鹽酸氨溴索、烏藥色原酮A和氯化鈉攪拌溶解；(3)用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH至4.5-6.5；(3)加入處方量的活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭過濾；(4)補充注射用水至全量，攪拌10～15分鐘，混勻后用0.22μm的濾器精濾；(5)灌裝于2ml安瓿中并封口；(6)將封口安瓿置115℃滅菌30分鐘：將滅菌后安瓿燈檢包裝。效果檢測按照藥典附錄方法，對各實施例進行穩定性考察，檢測其ph、含量、有關物質，以對本發明進行進一步的闡述和驗證。表1實施例1-4及對照組的穩定性實驗結果綜上對各個實施例效果的檢測可說明本發明是可行的，其提供的鹽酸氨溴索注射液及其制備方法具有對光穩定、制備簡單、易于工業化生產的特點。尤其是加入烏藥色原酮A作為穩定劑后，注射液的穩定性更強。烏藥色原酮A的制備方法如下：取干燥的烏藥根莖粉末6kg，12倍量的60％乙醇溶液加熱回流提取2次，每次5h，合并收干，得到浸膏約800g，再經硅膠柱色譜分離，石油醚-乙酸乙酯洗脫，按15∶1、8∶1、4∶1、1∶1、1∶4、1∶8均洗脫1500ml，100ml接一份，TLC檢測，合并1∶4部位的第3-6份，收干，4倍量甲醇溶，-5攝氏度的冰箱保存1d，有淡黃色晶體析出，取晶體，甲醇反復重結晶，得化合物1。化合物1：UV(MeOH)λmax(logε)337(3.68)，279(3.72)，245(4.03)nm；m/z：340.23[M+]；氫譜和碳譜數據見表2。經鑒定，化合物1為新化物，命名為烏藥色原酮A，結構式具體附圖2。表2化合物1的氫譜(600MHz)和碳譜(150MHz)數據(CD3ODδinppmJinHz)位置HC1168.9s26.13(1H,s)110.3d3181.3s47.13(1H,d,3.0)110.7d5154.3s66.94(1H,dd,3.0,8.5)121.8d76.85(1H,d,8.5)119.7d8150.3s9125.6s102.68(2H,t,7.2)39.7t112.49(2H,m)27.1t125.20(1H,t,7.4)122.7d13135.6s141.63(3H,s)17.7q152.15(2H,t,7.1)39.8t162.14(2H,m)27.2t175.17(1H,t,7.4)119.1d18141.3s191.68(3H,s)14.8q202.52(1H,m)36.9d211.12(3H,d,6.5)21.8q221.13(3H,d,6.5)21.7q當前第1頁1 2 3