本發明涉及醫藥領域藥物制劑技術。更具體地，涉及一種含多沙唑嗪的控釋組合物及其制備方法。

背景技術：

多沙唑嗪(Doxazosin)是一種α1阻滯劑，可引起血管(包括靜脈和動脈)的松弛和擴張，增加血流量，也可使前列腺和膀胱頸肌肉放松，促進排尿。該藥在臨床上用于治療高血壓和和良性前列腺增生。臨床上常用其甲磺酸鹽，即甲磺酸多沙唑嗪，化學名稱是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氧-1，4-苯并二惡-2-基)羰基]哌嗪甲磺酸鹽。甲磺酸多沙唑嗪為白色或類白色結晶性粉末，無臭，無味，其在乙醇、甲醇中微溶，在水中極微溶解(溶解度約為0.8％，25℃)。由于甲磺酸多沙唑嗪在溶解度極低，難于制備成一般的緩控釋制劑。

滲透泵制劑是利用半透膜內外滲透壓差制成的控釋釋藥系統，有著明顯的零級釋藥特征，其內外釋藥相關性好，且釋藥行為幾乎不會受釋放介質的pH值、胃腸蠕動、胃內食物等影響，因此已經成為臨床應用中最為理想的一種口服控釋制劑。滲透泵制劑最初涉及用于水溶性藥物，這是因為水溶性藥物本身易溶于水，其在制劑中溶解后可形成一定的滲透壓，有利于藥物的釋放。但是，研究表明，由高通量藥物篩選獲得的活性物質約有40％是水難溶性的，而難溶性藥物由于水溶性差而會影響其藥物釋放，難以應用于臨床，因此研究與開發難溶性藥物滲透泵控釋制劑的意義重大。

目前，推挽式滲透泵制劑(PPOP)，又稱為雙層滲透泵制劑是實現難溶性藥物恒速、持久釋放的較為理想的形式之一。推挽式滲透泵制劑由含藥層、助推層和半透膜組成，在水性環境中外界水分經過半透膜進入含藥層和助推層后，使含藥層水化形成含藥混懸液，而助推層中高分子吸水膨脹，推動含藥混懸液經小孔釋出。例如，美國輝瑞公司生產的可多華(Cardura XL)為多沙唑嗪的雙層滲透泵控釋片，其一層為藥物層，由藥物加一些助溶、助懸劑組成；另一層為助推層，主要由吸水后能溶脹的高分子組成。美國輝瑞公司生產的該滲透泵制劑雖然實現了多沙唑嗪的零級釋放，但是其制備工藝復雜，生產成本高且工藝控制環節多，容易造成質量問題。

另外，國內對于多沙唑嗪滲透泵制劑也進行了多種改進。中國專利申請200710165689.3，通過在片心中使用必要的增溶劑，增溶劑或者改變多沙唑嗪的成鹽類型，或者為表面活性劑，均增加了多沙唑嗪的溶解度，從而申請了一種單室單層的多沙唑嗪控釋片制備方法，其發明原理與中國專利申請200810103429.8(一種格列齊特控釋片)有類似之處，但其工藝更為復雜，要求在片劑的上下兩面均打孔，在產業化上有一定難度。中國專利申請201110006650.3采用適宜的聚氧乙烯作為滲透壓活性物質制備出多沙唑嗪單室單層單面打孔的滲透泵控釋片，解決了多沙唑嗪作為難溶性藥難于制備單層滲透泵片的難題，通過相對簡單的工藝實現了通常需要雙層滲透泵片才能達到的控釋效果，并且與目前市場上出售的可多華(Cardura XL)的體內數據相似，但是該制劑的載藥量和延長釋放時間有限。

技術實現要素：

為了簡化生產工藝，并提高多沙唑嗪的載藥量以及延長多沙唑嗪的釋放時間，本發明提供了一種含多沙唑嗪的控釋組合物及其制備方法。本發明是通過以下的技術方案來實現的。

一方面，本發明提供了一種含多沙唑嗪的控釋組合物，其包含以下組分：

(a)、含藥片芯，其中所述的活性藥物為甲磺酸多沙唑嗪；

(b)、水不溶性半透膜；和

(c)、位于水不溶性半透膜上的一個孔。

本發明的片芯是壓制片，在片芯的表面包覆有一層水不溶性的半透膜，當該制劑進入釋放介質后，介質中的水快速滲入到膜內并溶解藥物，所產生的高滲透壓力差使得藥物經半透膜上的孔釋出。通過控制包衣膜的厚度、滲透壓、孔徑大小等多因素，最終藥物能以恒定的速度釋放到介質中。

因此，在本發明控釋組合物的片芯中，基于片芯的總重量，片芯包括20～60重量％含藥顆粒、10～30重量％聚環氧乙烷、4～12重量％羥丙甲基纖維素、5～10重量％滲透壓調節劑、30～50重量％填充劑和1～5重量％潤滑劑。

由于多沙唑嗪為難溶性藥物，嚴重影響了藥物在半透膜內的溶解，為了提高多沙唑嗪的溶解度，本發明將多沙唑嗪和親水性載體制成了固體分散體，兩者的重量比為1:(4～10)；優選地，親水性載體為泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮。與中國專利申請200710165689.3中使用增溶劑來增加多沙唑嗪的溶解度相比，本發明利用固體分散技術更好地改善了多沙唑嗪的溶解度，使片劑中多沙唑嗪的載藥量從2％提高到了4％以上。但是，申請人還發現，多沙唑嗪的溶解度顯著提高后，如果不輔以適宜的聚環氧乙烷和羥丙甲基纖維素，藥液或者會很快通過釋藥孔擴散出去，達不到控釋的效果，或者不能及時釋出片芯，影響藥物的起效時間。在大量試驗的基礎上，本發明的聚環氧乙烷優選粒徑為75～150微米的顆粒，且聚環氧乙烷的平均分子量為800000～3000000；羥丙甲基纖維素的平均分子量為80000～130000。

在本領域常用的滲透泵技術中，片芯內使用的聚環氧乙烷粒徑大小通常為500微米左右，與常規技術不同的是，本發明將聚環氧乙烷的粒徑控制在75～150微米的范圍內。申請人意外地發現，當聚環氧乙烷的粒徑控制在該范圍時，能和羥丙甲基纖維素共同作用，使藥物以更加恒定延長的速度釋放。

另外，所述的滲透壓調節劑選自氯化鈉、乳糖、葡萄糖中的一種或多種；填充劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或多種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠體二氧化硅中的一種或多種。

作為藥物釋出的屏障，半透性膜的重要性不言而喻。為了使膜的韌性增加、保持膜的完整性，通常需要在半透膜中添加一定量的增塑劑。此外，在成膜材料中加入一定量的致孔劑，有助于水的滲入，從而加快藥物的溶解。因此，本發明控釋組合物的水不溶性半透膜包含成膜材料、增塑劑和致孔劑。其中，成膜材料選自乙基纖維素、醋酸纖維素、聚氯乙烯中的一種或多種；增塑劑選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯中的一種或多種；致孔劑選自甘露醇、聚乙二醇中的一種或多種。優選地，基于膜的總重量，半透性膜由80～90重量％成膜材料、5～10重量％增塑劑和5～10重量％致孔劑組成。

釋藥孔大小也是影響影響藥物釋放速率的重要因素，在本發明的控釋組合物總，位于水不溶性半透膜上的孔直徑優選為0.2～0.8mm。

第二方面，本發明還提供了上述控釋組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)、按比例稱取甲磺酸多沙唑嗪和親水性載體，水浴加熱至55～65℃使親水性載體熔化，然后加入用無水乙醇和二氯甲烷溶解的甲磺酸多沙唑嗪，攪拌，使溶劑揮發，將熔融物倒入平板上平鋪，于－20℃冷凍5～8小時，然后真空干燥24～48小時，粉碎過80目篩，得到含藥顆粒；

(2)、使聚環氧乙烷過100～200目篩，羥丙甲基纖維素、滲透壓調節劑、填充劑和潤滑劑過60～80目篩，先將含藥顆粒和羥丙甲基纖維素混合均勻，然后再與聚環氧乙烷、滲透壓調節劑、填充劑混合均勻，用適量乙醇水溶液制軟材，20～40目篩制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓制得到片芯；

(3)、將成膜材料用丙酮溶解，加入增塑劑和致孔劑，攪拌均勻，得到包衣液；

(4)、用包衣液對片芯進行包衣，使包衣增重達到片芯重量的6.0～8.0％，包衣結束后，在40～50℃固化20～30小時，然后采用激光或機械方式在片劑的一側打孔。

與現有技術相比，本發明具有以下的優勢：(1)制備工藝簡單，質量可控；(2)本發明利用固體分散技術更好地改善了多沙唑嗪的溶解度，使片劑中多沙唑嗪的載藥量從2％提高到了4％以上；(3)通過控制聚環氧乙烷的粒徑范圍，并與羥丙甲基纖維素共同作用，使藥物以更加恒定延長的速度釋放。

附圖說明

圖1：以pH＝1.2的鹽酸溶液為介質，實施例1制備的甲磺酸多沙唑嗪控釋制劑與市售品可多華的對比累積釋放曲線；

圖2：以pH＝1.2的鹽酸溶液為介質，實施例2制備的甲磺酸多沙唑嗪控釋制劑與市售品可多華的對比累積釋放曲線；

圖3：以pH＝1.2的鹽酸溶液為介質，實施例3制備的甲磺酸多沙唑嗪控釋制劑與市售品可多華的對比累積釋放曲線；

圖4：以pH＝1.2的鹽酸溶液為介質，實施例4制備的甲磺酸多沙唑嗪控釋制劑與市售品可多華的對比累積釋放曲線；

具體實施方式

為使本發明實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合實施例對本發明的具體實施方式進行清楚、完整地描述。

實施例1：

制劑配方：

制備工藝：

1、按比例稱取甲磺酸多沙唑嗪和泊洛沙姆，水浴加熱至60℃使泊洛沙姆熔化，然后加入用無水乙醇和二氯甲烷溶解的甲磺酸多沙唑嗪，攪拌，使溶劑揮發，將熔融物倒入平板上平鋪，于－20℃冷凍5小時，然后真空干燥24小時，粉碎過80目篩，得到含藥顆粒；

2、使聚環氧乙烷過200目篩，羥丙甲基纖維素、氯化鈉、乳糖和硬脂酸鎂過60目篩，先將含藥顆粒和羥丙甲基纖維素混合均勻，然后再與聚環氧乙烷、氯化鈉、乳糖混合均勻，用適量乙醇水溶液制軟材，40目篩制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓制得到片芯；

3、將乙基纖維素用丙酮溶解，加入鄰苯二甲酸二甲酯和聚乙二醇1500，攪拌均勻，得到包衣液；

4、用包衣液對片芯進行包衣，包衣結束后，在40℃固化24小時，然后采用激光或機械方式在片劑的一側打孔。

實施例2：

制劑配方：

制備工藝：

1、按比例稱取甲磺酸多沙唑嗪和泊洛沙姆，水浴加熱至55℃使泊洛沙姆熔化，然后加入用無水乙醇和二氯甲烷溶解的甲磺酸多沙唑嗪，攪拌，使溶劑揮發，將熔融物倒入平板上平鋪，于－20℃冷凍6小時，然后真空干燥24小時，粉碎過80目篩，得到含藥顆粒；

2、使聚環氧乙烷過200目篩，羥丙甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂過80目篩，先將含藥顆粒和羥丙甲基纖維素混合均勻，然后再與聚環氧乙烷、乳糖、微晶纖維素混合均勻，用適量乙醇水溶液制軟材，40目篩制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，壓制得到片芯；

3、將醋酸纖維素用丙酮溶解，加入鄰苯二甲酸二丁酯和甘露醇，攪拌均勻，得到包衣液；

4、用包衣液對片芯進行包衣，包衣結束后，在50℃固化20小時，然后采用激光或機械方式在片劑的一側打孔。

實施例3：

制劑配方：

制備工藝：

1、按比例稱取甲磺酸多沙唑嗪和聚乙烯吡咯烷酮，水浴加熱至65℃使聚乙烯吡咯烷酮熔化，然后加入用無水乙醇和二氯甲烷溶解的甲磺酸多沙唑嗪，攪拌，使溶劑揮發，將熔融物倒入平板上平鋪，于－20℃冷凍8小時，然后真空干燥30小時，粉碎過80目篩，得到含藥顆粒；

2、使聚環氧乙烷過100目篩，羥丙甲基纖維素、葡萄糖、甘露醇和滑石粉過60目篩，先將含藥顆粒和羥丙甲基纖維素混合均勻，然后再與聚環氧乙烷、葡萄糖、甘露醇混合均勻，用適量乙醇水溶液制軟材，20目篩制粒，干燥，整粒，加入滑石粉，壓制得到片芯；

3、將乙基纖維素用丙酮溶解，加入鄰苯二甲酸二甲酯和聚乙二醇4000，攪拌均勻，得到包衣液；

4、用包衣液對片芯進行包衣，包衣結束后，在45℃固化24小時，然后采用激光或機械方式在片劑的一側打孔。

實施例4：

制劑配方：

制備工藝：

1、按比例稱取甲磺酸多沙唑嗪和聚乙烯吡咯烷酮，水浴加熱至60℃使聚乙烯吡咯烷酮熔化，然后加入用無水乙醇和二氯甲烷溶解的甲磺酸多沙唑嗪，攪拌，使溶劑揮發，將熔融物倒入平板上平鋪，于－20℃冷凍6小時，然后真空干燥40小時，粉碎過80目篩，得到含藥顆粒；

2、使聚環氧乙烷過100目篩，羥丙甲基纖維素、氯化鈉、乳糖和膠體二氧化硅過60目篩，先將含藥顆粒和羥丙甲基纖維素混合均勻，然后再與聚環氧乙烷、氯化鈉、乳糖混合均勻，用適量乙醇水溶液制軟材，20目篩制粒，干燥，整粒，加入膠體二氧化硅，壓制得到片芯；

3、將聚氯乙烯用丙酮溶解，加入檸檬酸三乙酯和甘露醇，攪拌均勻，得到包衣液；

4、用包衣液對片芯進行包衣，包衣結束后，在50℃固化20小時，然后采用激光或機械方式在片劑的一側打孔。

試驗例1：釋放度測定

1、測定方法：

取樣品，照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X D第一法)(采用溶出度測定法第二法的裝置)，以pH為1.2的鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，在第1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、15小時、25小時分別取溶液10ml，濾過，并即時在操作容器中補充0.1M的鹽酸溶液10ml，取續濾液作為供試液。另精密稱取甲磺酸多沙唑嗪對照品適量，加0.1M的鹽酸溶液配制成4μg/ml溶液(必要時用甲醇助溶)，作為對照品溶液。取供試品與對照品溶液，采用高效液相色譜法(中國藥典2010版二部附錄IV D)測定，計算每片不同時間的釋放量。色譜條件為用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-含0.5％醋酸(V/V)及0.25％三乙胺(V/V)的水(取醋酸5mL及2.5mL三乙胺，加水稀釋至1000mL)(34∶66)為流動相，檢測波長為246nm，結果如圖1～圖4所示。

2、試驗結果

由圖1-圖4可以看出，與市售的產品“可多華”相比，本發明的釋放時間明顯得到延長。