本發明涉及一種海洋中藥制劑，特別是含有蝦青素和昆布提取物的中藥制劑及其制備方法和應用，屬于醫藥保健領域。
背景技術：
：蝦青素(astaxanthin，ast)是一種優質、高效、安全的著色劑和天然抗氧化劑，屬于一種脂溶性類胡蘿卜素，廣泛存在于生物界中，特別是水生動物中的蝦、蟹和魚類。天然蝦青素是一種超強抗氧化劑，被稱為超級維生素e，蝦青素還具有增強免疫力、抗癌癥、防止皮膚衰老、維護眼睛及中樞神經系統健康等多種生物功能。其抗氧化能力是普通維生素e的550倍，天然β-胡蘿卜素的10倍。目前，蝦青素的主要來源有化學合成和生物提取，主要用于水產飼料、食品、藥品和保健品中。但由于蝦青素的脂溶性和極易氧化的特性，當用于藥品時，其生物利用度不高。昆布(eckloniakurome)為海帶科植物海帶或翅藻科植物昆布(鵝掌菜)的干燥葉狀體。多分布于遼東、山東、浙江、福建，可供食用和藥用。昆布是一種具有很高藥用價值的海藻。《中國藥典》記載，昆布氣腥，味咸；歸肝、胃、腎經；有軟堅散結，消痰，利水之功能。臨床上用于甲狀腺腫、頸淋巴結腫、支氣管炎、肺結核、咳嗽和老年性白內障等,亦試用于治療癌癥。目前，關于蝦青素和昆布在藥物方面的研究已有報道，如：1、中國專利號：201410116620.1，發明名稱為一種具有抗氧化和增強免疫力的組合物及其制備方法的發明中公開了由低聚木糖3-10份、枸杞子粉1-7份、昆布提取物1-7份、菊花1-5份、原花青素1-5份、茶多酚1-3份、葉黃素0.5-2份、蝦青素0.5-2份組成的組合物。該組合物可加工成膠囊、粉劑、片劑或顆粒劑。該組合物具有良好的抗氧化和增強免疫力的作用，對動物無毒、副作用，服用安全。但是該發明加工的制劑類型為膠囊、粉劑、片劑或顆粒劑，對于水溶性差的蝦青素和昆布提取物來說，其在體內的溶出困難，吸收差。因此，藥效不佳。藥物在體內的吸收與藥物的溶出有關。對于水溶性差的藥物，溶出是吸收的限速步驟，這類藥物由于溶出慢，生物利用率低而影響了藥物的療效。自乳化釋藥系統(self-emulsifyingdrugdeliverysystems，sedds)可以提高藥物的溶出。sedds是由油、助表面活性劑及非離子表面活性劑形成的透明的各向同性的溶液，此體系在胃腸液介質中輕微攪拌下可以自發地形成粒子小于5μm的乳劑。難溶性藥物的口服給藥制劑中，sedds有很多優勢：(1)在自乳化制劑中，藥物以溶解狀態存在于自乳化所形成的小油滴中，故難溶解藥物的溶出過程不再成為其體內吸收的限速步驟；(2)脂質材料可增加藥物的溶解度，從而提高其生物利用度；(3)通過增加藥物的淋巴轉運，減少首過效應，直接或間接地提高生物利用度。本專利的發明人已經對蝦青素的自乳化系統做了研究，如發表了題名為蝦青素自乳化軟膠囊的研究的文章，并提交了蝦青素自乳化軟膠囊制劑及其制備方法的專利申請。但是發明人研究發現，現有蝦青素自乳化軟膠囊的乳化性和藥效還需進一步加強。技術實現要素：本發明的目的是針對現有技術的上述不足，提供一種乳化效果更好，藥效更佳的自乳化軟膠囊，以使現有蝦青素自乳化軟膠囊的效果得到優化。本發明的技術方案是這樣實現的：一種蝦青素-昆布自乳化軟膠囊，各組分的質量分數為：蝦青素0.1-5％，昆布提取物0.2-8％，非離子表面活性劑18～63％，助表面活性劑2-5％和橄欖油補至100％；所述非離子表面活性劑為吐溫85和壬基酚聚氧乙烯醚np-40，二者重量比為1:10～10:1；所述助表面活性劑為甘油和聚乙二醇一種或兩種的混合物。吐溫85，中文別名為聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯t-85；cas號：9005-70-3，分子式：c60h108o8·(c2h4o)n，分子量：428.60000610351，為非離子型表面活性劑，在本發明中用作乳化劑。np-40，中文別名壬基酚聚氧乙烯醚，為壬基酚與環氧乙烷加成物，是一種聚乙二醇醚類非離子型表面活性劑，其cas號為：9016-45-9；分子式：c15h24o.(c2h4o)n；分子量：616.82。本發明共同使用上述兩種乳化劑，經研究發現，口服后于體溫(通常為37℃)和胃蠕動的條件下，可自發乳化成粒徑在0.1nm以下的乳滴，乳化性能大大提高，從而大大提高有效成分在體內的吸收速度及效率，因此其藥物生物利用度明顯提高。所述昆布提取物的提取方法為：取昆布投入到水中，加溫至85℃，持續3分鐘，取出昆布后，自然冷卻，加入相當于昆布重量30-50％的中性鉀鹽，腌制24小時，離心機脫水，得到含有昆布提取物的液體，然后，加質量分數為70％～90％的酒精，經沉淀，獲得昆布提取物。所述的中性鉀鹽為硝酸鉀、磷酸二氫鉀、硫酸鉀或氯化鉀。本發明的昆布經過提取，其有效成分更容易被人體吸收。昆布化學成分含藻膠素、甘露醇、半乳聚糖、海帶氨酸、海帶聚糖、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、維生素b1、c、p和碘、鉀等，具有抗氧化、防癌的作用。蝦青素是強的抗氧化劑，其清除自由基的能力是維生素c功效的6000倍。本配方采用蝦青素和昆布提取物兩種成分，在有效發揮蝦青素和昆布作用的基礎上，其提高免疫、抑制腫瘤效果明顯好于蝦青素和昆布提取物的單方，因此可用于腫瘤術后康復及減少術后并發癥和不適感。蝦青素-昆布自乳化軟膠囊的制備方法，包括以下步驟：(1)按質量分數將蝦青素、昆布提取物、非離子表面活性劑、助表面活性劑和橄欖油加入到容器中，往容器中充入氮氣進行充氮保護，氮封壓力為0.02-0.05mpa，流速為10-25m/s。(2)充滿氮氣后將容器密封，于30-50℃下超聲40min，旋渦震蕩1-3min，進行乳化，即得蝦青素-昆布提取物自乳化劑。(3)將上述蝦青素-昆布提取物自乳化劑冷卻到室溫，壓制成軟膠囊，即得。本發明的蝦青素-昆布自乳化軟膠囊用于制備腫瘤術后康復的藥物。服用方法為：2-3次/日，2粒/次。本發明的有益效果為：1、本發明同時使用吐溫85和np-40兩種乳化劑，能將乳劑的粒徑乳化到0.1nm以下，明顯小于單獨使用吐溫85的乳化粒徑，這樣微小的粒徑更有利于藥物在體內的溶出和吸收，從而使有效成分的利用度大大提高，因此使藥效大大增強。2、本發明同時使用蝦青素和昆布提取物，二者均具有抗氧化和提高免疫力的功效，本發明將二者以合適的比例加工成藥物，使二者協同增效，藥效明顯好于單劑。3、本發明制成自乳化膠囊，該劑型的乳化釋藥系統(sedds)通過提高藥物的溶出，而比普通的膠囊、粉劑、片劑或顆粒劑更易被人體吸收利用，因此，比這些劑型有更強的藥效。4、本發明生產工藝簡單易行，生產成本低，更有利大規模的推廣利用。具體實施方式實施例1本發明蝦青素-昆布自乳化軟膠囊的配方組成按重量分數表示如下表1：表1本發明蝦青素-昆布自乳化軟膠囊配方實施例2將實施例1的表1中各配方按下列方法制備成自乳化軟膠囊：(1)按質量分數將蝦青素、昆布提取物、非離子表面活性劑、助表面活性劑和橄欖油加入到容器中，往容器中充入氮氣進行充氮保護，氮封壓力為0.02mpa，流速為10m/s。(2)充滿氮氣后將容器密封，于30℃下超聲40min，旋渦震蕩1min，進行乳化，即得蝦青素-昆布提取物自乳化劑。(3)將上述蝦青素-昆布提取物自乳化劑冷卻到室溫，壓制成軟膠囊，即得。壓制制得每粒軟膠囊內容物重500mg。實施例3將實施例1的表1中各配方按下列方法制備成自乳化軟膠囊：(1)按質量分數將蝦青素、昆布提取物、非離子表面活性劑、助表面活性劑和橄欖油加入到容器中，往容器中充入氮氣進行充氮保護，氮封壓力為0.05mpa，流速為25m/s。(2)充滿氮氣后將容器密封，于50℃下超聲40min，旋渦震蕩3min，進行乳化，即得蝦青素-昆布提取物自乳化劑。(3)將上述蝦青素-昆布提取物自乳化劑冷卻到室溫，壓制成軟膠囊，即得。壓制制得每粒軟膠囊內容物重500mg。實施例4將實施例1的表1中各配方按下列方法制備成自乳化軟膠囊：(1)按質量分數將蝦青素、昆布提取物、非離子表面活性劑、助表面活性劑和橄欖油加入到容器中，往容器中充入氮氣進行充氮保護，氮封壓力為0.03mpa，流速為18m/s。(2)充滿氮氣后將容器密封，于40℃下超聲40min，旋渦震蕩2min，進行乳化，即得蝦青素-昆布提取物自乳化劑。(3)將上述蝦青素-昆布提取物自乳化劑冷卻到室溫，壓制成軟膠囊，即得。壓制制得每粒軟膠囊內容物重500mg。實施例5按下表2的配方制備表1中各配方的對照配方：表2本發明蝦青素-昆布自乳化軟膠襄配方的對照配方由上表可以看出，表2與表1的區別只是，各配方中都沒有加入np-40，而以等量的吐溫85代替。將表1和表2中各配方，進行累積溶出量和粒徑對比。表1和表2各配方的累積溶出量的對比方法和結果如下：將制得的蝦青素自乳化軟膠囊及相應配方的對照軟膠囊各3粒，按照2005年版《中國藥典》第二部xc項下第ii法，以人工胃液為溶出介質，于60r.min-1下進行溶出，分別于10，20，30，45，60，90，120min取樣2ml(同時補充同溫同體積的新鮮介質)，用0.8μm的微孔濾膜進行濾過，取續濾液800μl，并加入500μlch2cl2，渦旋1min后，10000r·min-1下離心10min，取下清液進行hplc測定，計算累積溶出量，結果見表3。表3實施例1中實驗組和對照組配方中蝦青素在各時間的累積溶出量表4實施例1各配方中昆布提取物(以海帶聚糖計)在各時間的累積溶出量由上表3和4可以看出，加入np-10的配方中蝦青素和昆布提取物的溶出速度及在各時間點的溶出程度遠遠高于對照組軟膠囊。且實驗組在20～30min時，迅速釋放，并在120min時的溶出度可達到70％以上。可見，實驗組比對照組中有效成分的體外釋放明顯提高。表1和表2各配方的溶出粒徑的對比方法和結果如下：將制得的蝦青素自乳化軟膠囊及相應配方的對照軟膠囊，取出內容物于人工胃液中，按照《中國藥典》規定方法ii法進行乳化。將4.5ml內容物加入到900ml人工胃液中，乳化20min后于顯微鏡下測定粒徑。觀察結果為試驗組配方1-8乳化后粒徑均在0.01nm左右，而對照組配方1d-8d的粒徑為2-4nm之間。由表1和表2的配方組成可以看出，相應組配方的不同只是試驗組加入了乳化劑np-10，這使得對照組比實驗組的溶出粒徑大大減小。可見np-10的加入使得乳化程度更高，更有利于藥物在人體的吸收利用。實施例6一、本發明蝦青素-昆布自乳化軟膠囊對胃腸道腫瘤術后恢復的促進作用：1、一般資料選取收集50例胃腸腫瘤的患者。將這50例胃腸腫瘤患者隨機分組，分為治療組和對照組這兩組，每組各25例。治療組當中，男性患者占18例、女性患者占7例，年齡范圍在35歲到76歲之間、平均年齡(59.76±10.16)歲。對照組當中，男性患者占20例、女性患者占5例，年齡范圍在36歲到75歲之間、平均年齡(59.46±10.83)歲。對兩組胃腸腫瘤患者的一般資料進行比較，沒有明顯的對比差異，因此可以進行研究對比。2、處理方法給兩組胃腸腫瘤患者，都實施常規方式進行治療和護理具體內容主要包括：一，在手術前一天，對胃腸腫瘤患者及其家屬進行相關治療和護理的解釋。二，在手術后從第一天開始，治療組患者口服本發明蝦青素-昆布提取物自乳化軟膠囊，用法用量為一天2次，每次2粒；對照組服用含蝦青素單劑的自乳化軟膠囊(其他組分和制備方法與治療組相同)，用法用量與治療組相同。三，在手術后，患者胃腸功能恢復前，給患者進行營養支持、止血、抗感染、補液，在常規治療和護理的基礎上，未進行其他特殊的治療和護理。3、療效判定：(1)治愈：術后臨床癥狀基本消失，患者身體術后恢復正常，病情6個月內未復發及轉移。(2)好轉：術后臨床癥狀明顯緩解，患者身體術后恢復狀況良好。(3)無效：術后臨床癥狀無明顯改善，患者身體術后恢復狀況不理想。4、結果治療組治愈35例，好轉10例，無效5例，治愈率70％，總有效率90％。對照組治愈20例，好轉10例，無效20例，治愈率40％，總有效率60％。以上結果顯示，治療組患者的術后康復效果明顯高于對照組。二、本發明蝦青素-昆布自乳化軟膠囊對胰腺癌患者術后恢復的促進作用：1、一般資料于2012年3月-2014年2期間，篩選300例胰腺癌患者，患者年齡分布在45-70歲，平均年齡為58歲。其中男性患者157例，女性患者143例。2、治療方法所有患者隨機分為實驗組和對照組，每組150人，兩組患者在性別、年齡、病情等方面，經統計學處理差異無顯著性意義(p＞0.05)，具有可比性。實驗組患者口服本發明蝦青素-昆布提取物自乳化軟膠囊，用法用量為一天3次，每次2粒；對照組服用含蝦青素單劑的自乳化軟膠囊(其他組分和制備方法與治療組相同)，用法用量與治療組相同。1.3療效判定標準根據who的實體瘤客觀療效評價標準分為：完全緩解(cr)：所有可見病變完全消失并至少維持4周以上；部分緩解(pr)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50％以上，維持4周以上；好轉(mr)：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25％以上，但＜50％，無新病灶出現；穩定(sd)：腫瘤病灶兩徑乘積縮小＜25％，或增大＜25％，無新病灶出現；進展(pd)：腫瘤病灶兩徑乘積增大＞25％，或出現新病灶。總有效率＝完全緩解率+部分緩解率+好轉率。實驗組對照組總粒數150150完全緩解粒數9248部分緩解粒數2812好轉粒數1515穩定粒數75進展粒數00總有效率90％50％由上述兩組試驗可以看出，本發明蝦青素-昆布自乳化軟件囊與對比藥物蝦青素自乳化軟膠囊相比，在胃腸道腫瘤和胰腺癌患者的術后恢復中，均表現出較好的療效。加入昆布提取物之后，藥物在提高免疫力和抗腫瘤方面的作用大大加強。可見昆布提取物的加入能夠提供藥物的療效。實施例6典型病例舉例：1、趙某，女，54歲。患有頸動脈瘤，手術后出現全身乏力、手腳麻木、頭痛、惡心等術后癥狀，遵醫囑服用本發明實施例1配方2所述藥物輔助治療，口服，每日3次，每次2粒，飯前一小時以溫開水送服，30天為一個療程，服用2個療程后，上述臨床癥狀明顯緩解消失，身體術后康復狀況較好，繼續服用本發明實施例1配方3所述的藥丸1個療程后，病情未復發，上述臨床癥狀消失，身體基本恢復正常，病情未復發，已治愈。2、言某，男，35歲，由于結腸癌做了根治性結腸癌手術，切除癌腫所在腸袢，所遺留腸的殘端經過腹壁皮膚拉到身體表面，回折成龜頸樣后縫在腹部表面，即乙狀結腸造瘺術，結腸癌完全切除，但是后期造瘺口出現病變，表現為：腹部脹氣，有惡臭味的氣泡從造瘺口逸出。使用本發明實施例1配方5制備的藥劑，兩日后，脹氣癥狀減輕，造口排氣癥狀消失，繼續服藥一個療程后完全恢復正常。3、王某，女，52歲。患者自述：2014年3月初無明顯誘因出現右上腹部疼痛劇烈，服藥后癥狀無法緩解，在當地醫院檢查后診斷為中期胰腺癌，癌細胞輕度轉移至胃、腸等部位。經患者及家屬同意實施手術治療。手術治療只能切除部分癌變部位，其他癌變組織未能得到有效的治療。且術后患者身體出現輕度胃腸道不良反應，身體抵抗力明顯下降，故在接下來的治療過程中采用中藥鞏固治療，經患者及其家屬同意，服用本實施例1配方7的膠囊，每天3次，每次2粒，30天一個療程。服用二個療程后，患者自覺腹部疼痛減輕，身體機能顯著改善；又繼續服用一個療程后，患者腹痛癥狀基本消失，實驗室檢查癌變部位明顯減少，癌細胞擴散得到有效控制，身體恢復情況良好。當前第1頁12