本發明屬于藥物
技術領域：
，尤其涉及一種降低沙丁胺醇臨床副作用的氣霧劑。
背景技術：
：支氣管哮喘屬祖國醫學“哮證”范疇，本病的病因是由遺傳因素中的過敏，激發因素中的吸入物，呼吸道的感染以及寄生蟲，氣候，藥物，飲食，精神因素等有關，臨床上表現為屢次反復的陣發性胸悶，伴哮鳴音并以呼氣為主的呼吸困難或兼有咳嗽者。聽診可聞及哮鳴音，或過度清音。x線檢查肺臟透明度增高，合并慢性支氣管炎者肺紋理增多。根據各種病理生理變化程度不同即可導致臨床上不同程度的哮喘癥候群，輕者僅表現為胸悶，有些則表現為以咳嗽為主。急性發作時可出現咳嗽，多痰，喘息，哮鳴，或呼吸困難，額冷汗，不能平臥，端坐呼吸和頸靜脈怒張。目前，國內外學者對支氣管哮喘的研究逐步增加，但仍然難以詳細了解其發病機制，在治療方面仍未發現療效顯著的藥物。目前采用氣霧吸入療法是治療慢性支氣管炎主要方法之一，如采用沙丁胺醇氣霧劑吸入治療，雖然效果較好，但往往也帶來副作用，最常見的如少數病例可見肌肉震顫，外周血管舒張及代償性心率加速，頭痛，不安，過敏反應，同樣給患者帶來痛苦。為解決沙丁胺醇氣霧劑在臨床治療支氣管哮喘存在的副作用問題，發明人在多年的臨床治療實踐中，利用中西醫結合的原理，對沙丁胺醇氣霧劑進行改進，以降低其副作用，經臨床驗證，取得了顯著的效果。技術實現要素：本發明的目的是提供一種降低沙丁胺醇臨床副作用的氣霧劑。本發明的目的是通過以下技術方案實現的，該降低沙丁胺醇臨床副作用的氣霧劑包括組份a、組份b、表面活性劑、分散劑和拋射劑，所述組份a為沙丁胺醇，所述組份b為生物制劑，所述表面活性劑為卵磷脂，分散劑為無水乙醇，拋射劑為四氟乙烷。所述生物制劑由翅莖香青220g、鬼臼葉360g、倒鉤刺300g、伴蛇蓮240g、毛葉兔耳風200g粉碎混勻，加入10倍中藥重量的蒸餾水浸泡40min后武火加熱煮沸，沸騰后改用文火，保持微沸30min，攪拌，趁熱過濾，藥渣再加適量蒸餾水同法煎煮20min濾過，合并濾液，水煎液經濃縮至200ml，加入95％乙醇，邊加邊攪拌，使雜質沉淀析出，放置12h濾過，濾液經水浴蒸發至無醇味，加蒸餾水定容至60ml制成，以60kpa，30min滅菌備用。本發明所述氣霧劑的制備工藝：①將沙丁胺醇粉碎至7μm以下；②按照配比分別稱取沙丁胺醇、卵磷脂、無水乙醇；③先取2/3的無水乙醇，加入生物制劑和卵磷脂，高剪切均質機下均質攪拌20min；④將上液加入沙丁胺醇，高剪切均質機下攪拌30min；補充剩余的無水乙醇至全量，繼續攪拌20min后，開循環泵，循環15min；⑤灌裝扎閥，充入拋射劑四氟乙烷，檢漏稱重；⑥安裝助動器(罩殼)。本發明所述的氣霧劑與市售沙丁胺醇氣霧劑性狀比較試驗：①每欺主藥含量和含量均勻度測定：本實驗采用收集第5，8，100，101，199，200噴的方法，即考慮了使用期間的穩定性，也減少了工作量.，增強了可操作性。結果表明，2種氣霧劑3批樣品的平均每撤主藥含量均在標示量的80％-120％之間。本實驗采用平均每欺主藥含量的測定方法，測定2種氣霧劑各3批樣品的10瓶的平均每欺主藥含量，觀察其均勻度，結果表明，2種氣霧劑各3批樣品的含量均勻度均符合藥典的要求，各批間平均每欺主藥含量無顯著性差異(p＞0.05)。②空氣動力學霧粒大小分布的測定：本實驗采用8級andesron多級圓盤撞擊取樣器測定了2種氣霧劑各3批樣品的空氣動力學顆粒大小分布，并采用通用的usp法計算了mmad及其gsd，實驗結果表明，本發明所述的氣霧劑的mmad為約3.51-3.72μm，市售沙丁胺醇氣霧劑的mmad為3.48-3.60μm左右，均在有效粒徑范圍之內，而gsd數值也符合要求。③溫度下降效應測定及年泄漏率等的測定：本實驗采用直接測定的方式進行了2種拋射劑氣霧劑的溫度下降效應測定，實驗發現本發明所述的氣霧劑其溫度下降值與市售沙丁胺醇氣霧劑基本一致。本實驗采用中國藥典2005年二部的方法測定了6批氣霧劑的年泄漏率；同時分別測定了其每瓶總欺次和微生物限度，結果微生物限度均符合規定。毒性試驗1、實驗動物清潔級健康sd雌性大鼠36只，體質量(192±6)g，用作慢性毒理實驗；清潔級健康昆明雌性小白鼠30只，體質量(23±2)g，用作急性毒理實驗。喂以普通飼料，普通飲水。室溫控制在(24±4)℃，濕度(51±6)％，自然光照。2、急性毒理實驗根據(中藥、天然藥物研究注冊工作手冊)，選用清潔級健康昆明雌性小白鼠30只，隨機分為2組，治療組和空白對照組各15只。治療組按正常成人吸入量折算成小白鼠的劑量，每日灌服本發明的氣霧劑2次。空白對照組予1ml/20g體質量0.9％氯化鈉注射液灌服。3、慢性毒性實驗清潔級健康sd雌性大鼠36只，隨機分為4組，正常對照組及治療組的小、中、大劑量組，每組各9只。對照組予1ml/20g體質量0.9％氯化鈉注射液灌胃，治療組的小、中、大劑量組是成人正常用量折算成大鼠劑量的20、30、40倍，灌胃給藥，每日2次，實驗周期為3個月。4、急性毒性實驗結果小白鼠在給藥10d內無死亡，給藥后觀察小鼠外觀、毛色、光澤正常，社會行為、反應均正常，攝食、排泄正常。10d后人工處死解剖，觀察其心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腦、卵巢、子宮均未見異常。病理學檢查：蘇木精一伊紅(he)染色，治療組臟器表面光滑，組織結構排列有序，細胞大小、形態正常，胞漿、胞核染色清晰，與空白對照組比較差異無統計學意義(p＞0.05)。5、慢性毒理實驗結果治療組的小、中、大劑量組和正常對照組大鼠的外觀、毛色，社會行為、刺激性等和對周圍環境、食物、水的興趣等比較差異均無統計學意義(p＞0.05)。4組大鼠實驗后體質量均較本組實驗前增加(p＜0.05)，但4組實驗后體質量比較差異均無統計學意義(p＞0.05)，4組大鼠實驗后血液細胞學指標、血液生化學指標、重要臟器系數比較差異均無統計學意義(p＞0.05)。4組大鼠處死后重要臟器行病理切片染色檢查，he染色。治療組大鼠臟器組織結構排列有序，細胞大小、形態正常，胞漿、胞核染色清晰，與正常對照組比較差異無統計學意義(p＞0.05)。毒性試驗表明，本發明所述的氣霧劑給藥后大、小鼠后未見毒性反應。臨床資料1、一般資料選擇2009年1月至2014年3月在本院住院的140例支氣管哮喘患者，其中男72例，女68例；在患者知情和自愿的基礎上，將140例患者隨機分為治療組、對照組，每組均為70例患者。使用市售沙丁胺醇氣霧劑治療的為對照組、使用本發明氣霧劑治療的為治療組。各組在年齡、性別等一般資料比較無統計學意義，具有可比性。2、排除標準排除急性支氣管炎、肺氣腫、肺結核及慢性喘息性支氣管炎、哮喘持續狀態及合并心力衰竭、呼吸衰竭患者。3、治療方法治療組采用本發明所述的氣霧劑吸入治療，對照組采用市售沙丁胺醇氣霧劑吸入治療；二組均每次2噴，每日3-6次；用藥4周后觀察療效。4、療效判定標準顯效：咳嗽、喘息等癥狀消失，肺部喘鳴音、中細濕音消失；有效：咳嗽、喘息等癥狀明顯改善，肺部喘鳴音、中細濕音明顯減少；無效：咳嗽、喘息等癥狀無改善，肺部喘鳴音、中細濕音無減少。5、治療結果如下表所示。組別例數日吸量(mg)顯效有效無效副作用總有效率治療組701040219087.1％對照組70152730131681.4％通過以上臨床資料可知，治療組雖然吸入的藥量較少，但是取得了理想的治療效果，總有效率高于對照組，而且毒性降低，沒有出現毒副作用。而對照組使用普通市售沙丁胺醇氣霧劑吸入治療，有8例出現外周血管舒張，有6例出現頭痛癥狀，有2例有過敏反應。由此可知，治療組中各成份配伍后發生了協同增效作用。在對治療組的患者進行隨訪時，其中有4例患者向我們講述了他們的另一經歷，吸入本發明的氣霧劑劑后，不但支氣管哮喘得到了有效的治療，而且患有的扁桃體炎也隨之康復了，得到這一信息后，我們利用本發明的氣霧劑隨即對30例患有扁桃體炎的患者進行治療。療效判斷標準：治愈是指扁桃體發炎、腫脹以及因扁桃體炎癥所引發的發熱、疼痛等癥狀消失，機體免疫能力恢復正常；好轉是指上述癥狀有所緩解，機體免疫能力有所恢復；無效是指癥狀無變化；治療結果，30例患者中，治愈21例，好轉8例，無效1例，總有效率為96.67％，其療效顯著。具體實施方式該降低沙丁胺醇臨床副作用的氣霧劑包括組份a、組份b、表面活性劑、分散劑和拋射劑，組份a為沙丁胺醇，組份b為生物制劑，表面活性劑為卵磷脂，分散劑為無水乙醇，拋射劑為四氟乙烷。生物制劑由翅莖香青220g、鬼臼葉360g、倒鉤刺300g、伴蛇蓮240g、毛葉兔耳風200g粉碎混勻，加入10倍中藥重量的蒸餾水浸泡40min后武火加熱煮沸，沸騰后改用文火，保持微沸30min，攪拌，趁熱過濾，藥渣再加適量蒸餾水同法煎煮20min濾過，合并濾液，水煎液經濃縮至200ml，加入95％乙醇，邊加邊攪拌，使雜質沉淀析出，放置12h濾過，濾液經水浴蒸發至無醇味，加蒸餾水定容至60ml制成，以60kpa，30min滅菌備用。本發明所述氣霧劑的制備工藝：①將沙丁胺醇粉碎至7μm以下；②稱取沙丁胺醇25.0g、卵磷脂4.6g、無水乙醇1.1kg；③先取2/3的無水乙醇，加入12.5g的生物制劑和4.6g的卵磷脂，高剪切均質機下均質攪拌20min；④將上液加入25.0g沙丁胺醇，高剪切均質機下攪拌30min；補充剩余的無水乙醇至全量，繼續攪拌20min后，開循環泵，循環15min；⑤灌裝扎閥，充17.0kg拋射劑四氟乙烷，檢漏稱重；⑥安裝助動器。當前第1頁12