本發明涉及醫用可降解高分子材料及其制備領域，具體涉及一種降解速率可控的腸胃吻合支架及其制備方法。

背景技術：

腸胃吻合手術是較為常見的手術，如小腸吻合、胃小腸吻合、低位結直腸吻合等。目前主要采用手工絲線吻合以及吻合器吻合，手工絲線吻合的缺點很多，操作復雜、費事，故吻合口瘺、出血、狹窄、吻合口炎癥等并發癥的發生機率居高不下；吻合器雖操作簡單，可縮短吻合時間，但是我們在做兩段端腸吻合時，若選擇端端吻合時，需要在吻合口下方另做一切口方能進行吻合，這一切口增加了手術的創傷和時間，同時增加了感染的機率，若選擇端側吻合，還需要更換釘倉來閉合其段端而且吻合釘永遠留在體內，有引起各種相關并發癥的可能。

申請號cn201320155587.4公開了一種可吸收的手術縫合線，該專利僅對縫合線的結構進行了描述，并未對縫合線的材料進行詳細的描述。眾所周知，人體不同組織對于縫合線降解周期的影響不同，愈合周期也不相同，因此對于縫合線材料本身的研究必不可少。

發明專利cn201310059342.6公開了一種胰管空腸吻合器，該吻合器雖在一定程度上克服了手工胰管空腸吻合器手術操作精細程度要求高以及手術難度大的問題，但是這種金屬吻合器后期還需要通過更換吻合釘來閉合，而吻合釘屬于不可降解材料，將永遠留在體內，極有可能引起各種相關并發癥。

生物可降解材料具有較好的生物相容性，在植入人體一段時間后可以生物降解而被排出體外或能參加體內正常新陳代謝而消失，為此，將生物可降解材料用于腸胃吻合裝置可有效避免不可降解吻合裝置帶來的并發癥隱患。目前可降解腸胃吻合裝置主要由聚乙交酯、聚乙丙交酯或聚乙交酯與其它材料(聚乳酸、聚ε～己內酯、聚三亞甲基碳酸酯、聚羥基脂肪酸酯、聚對二氧環己酮、聚丁二酸丁二醇酯等)共聚混合制成。但是聚乙交酯本身成本昂貴，其共聚物合成工藝條件更加苛刻成本更加昂貴，給患者造成了嚴重的經濟負擔，不利于可降解吻合裝置的廣泛使用。如發明專利200710071563.x公開了一種胃腸吻合支架及其制備方法，該吻合支架采用共聚的方法制成，這樣不僅使得產品的生產工藝相對復雜、生產成本高，而且還引入了其它有害物質，非常不利于腸胃的康復治療。

因此，開發生產工藝簡單、生產成本低廉、無毒無害的可降解腸胃吻合裝置顯得尤為重要。

技術實現要素：

針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的在于提供一種降解速率可控的腸胃吻合支架及其制備方法，該吻合支架制備工藝簡單，生產成本低廉，是以高分子量聚乙交酯為基材的可降解高分子材料共混改性制成，具有更好地理化性能和加工性能，能夠有效避免殘留物帶來的并發癥和安全隱患。

為達到上述目的，本發明采取的技術方案為：

一種降解速率可控的腸胃吻合支架的制備方法，所述支架主要由可降解高分子材料和顯影劑以質量比為60：40～90：10的比例混合制成，其中，所述可降解高分子材料是以高分子量聚乙交酯為基材與改性原料的共混物，所述高分子量聚乙交酯特性粘度[η]值在1.7以上；所述顯影劑選自納米級醫用材料，所述顯影劑為碘化鈉、羥基磷灰石、泛影葡胺、碘海醇或硫酸鋇中的一種或幾種；所述支架的制備方法包括如下步驟：1)將可降解高分子材料的各原料共混，得到的共混物在60～105℃真空環境下干燥2～5h，直至含水量小于10ppm；2)向步驟1)共混物中按比例加入顯影劑，并采用高速混合機均勻混合；3)將步驟2)中所得的混合物通過微型擠出機熔融擠出、切粒，所得的共混顆粒在60～105℃真空環境下干燥2～5h，直至含水量小于10ppm；4)將步驟3)所得的材料通過熔融注塑、熔融模壓或熔融壓注到特定形狀的模具空腔中，得到成型吻合支架，退火；5)將步驟4)中的成型吻合支架進行輻照消毒滅菌處理后真空密封包裝。本發明所得共混材料的結構：含量較少的材料將形成一種三維網狀結構，高分子量聚乙交酯作為連續相填充其中，此種結構有利于材料強度提高以及降解周期的延長。

優選的，所述改性原料為低分子量聚乙交酯、聚乳酸、聚ε～己內酯、聚三亞甲基碳酸酯、聚羥基脂肪酸酯、聚乙烯醇中的一種或幾種，所述低分子量聚乙交酯特性粘度[η]值在1.2以下。

優選的，所述高分子量聚乙交酯和改性原料的質量配比為30：70～90：10。

優選的，所述高分子量聚乙交酯為多種不同分子量的高分子量聚乙交酯的共混物，此共混物的特性粘度[η]值在1.7以上。

現有的可降解腸胃吻合裝置產品主要構成是聚乙交酯或聚乙丙交酯或聚乙交酯與其它材料(聚乳酸、聚ε～己內酯、聚三亞甲基碳酸酯、聚羥基脂肪酸酯、聚對二氧環己酮、聚丁二酸丁二醇酯等)的共聚物，但是聚乙交酯本身成本昂貴，其共聚物合成工藝條件更加苛刻成本更加昂貴。本發明吻合支架采用共混改性的方式制成，即以聚乙交酯為基材與可降解材料共混改性制成新材，亦或聚乙交酯不同分子量之間的共混改性，加工工藝簡單、成本降低、可延長降解周期且產品質量穩定，另外，還可通過選擇具有不同降解速率的可降解高分子材料、添加不同的顯影劑以及改變其添加量來控制產品的降解速率，改善產品的強度以及加工性能。

目前可降解產品用的顯影劑微米級材料較多，納米級材料應用較少，納米材料具有以下優勢：表面效應、小尺寸效應即納米粒子尺寸小、比表面積大、活性好、分散性好、可以和聚合物基材緊密的結合、能有效改善聚合物的理化性能和各組分間的相容性。本發明采用機械混合的共混方式在可降解高分子材料中加入納米材料泛影葡胺、碘海醇、碘化鈉、羥基磷灰石、或硫酸鋇等，使得納米粒子能夠均勻的分散在可降解高分子材料中，相比單一的造影功能，納米材料能實現造影效果，同時還能改善共混材料結晶性能、各組分間的相容性以及產品的理化性能和加工性能。

優選的，步驟1)中，共混的方式為開煉、密煉或擠出。

優選的，所述顯影劑的粒徑為10-100nm。適當粒徑的顯影劑納米粒子能夠均勻的分散在可降解高分子材料中。隨著支架材料的降解成較小的碎片，絕大部分的顯影劑將隨著碎片排除體外，從而避免了在顯影材料殘留于組織中的風險。

優選的，步驟2)中，擠出的溫度為220～260℃。

優選的，步驟1)中，可降解高分子材料的各原料分別在60～105℃真空環境下干燥2～5h至含水量小于10ppm后共混。

優選的，步驟4)中，退火溫度55～180℃，退火時間1～3h。

本發明還公開了采用上述方法制成的可降解吻合支架。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：(1)本發明采用共混得加工工藝并通過調節可降解高分子材料以及顯影劑的組分及配比來控制材料的降解速率以及力學性能，使得吻合支架具有與傷口愈合時間相對應的降解周期，在降解過程中具有與治療或組織再生功能相對應的的力學性能；(2)納米級顯影劑的加入可達到造影效果的同時還能改善共混材料結晶性能、各組分間的相容性以及產品的理化性能和加工性能；(3)通過改進吻合支架的制備工藝，較大程度上降低了生產成本；(4)本發明通過共混的方式制成產品，易于控制操作，相比共聚物體系的產品，工藝簡單、產率更高、質量更穩定，適合工業化生產；(5)本發明原材料均采用醫用可降解材料，植入生物體后不引起持續的炎癥或毒性反應，且降解的最終產物就是二氧化碳和水，能夠通過代謝或滲透排出體外，有效避免了殘留物帶來的并發癥和安全隱患，具有良好的應用前景。

附圖

圖1為實施例1及對比例4支架穩定性趨勢圖；

圖2為實施例1及對比例4支架體外降解趨勢圖。

具體實施方式

下面將結合本發明實施例，對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

實施例1

一種降解速率可控的腸胃吻合支架：所述可降解高分子材料為高分子量聚乙交酯/聚乳酸共混物；顯影劑為納米級硫酸鋇

本實施例的制備方法：

1)高分子量聚乙交酯/聚乳酸共混物的制備

將高分子量聚乙交酯和聚乳酸共混后在80℃下進行真空干燥處理4h，在高速混合機中將高分子量聚乙交酯、聚乳酸、硫酸鋇以質量比72：8：20的比例混合均勻，然后在熔融擠出機中擠出(擠出溫度為260℃)、造粒，于80℃下進行真空干燥處理4h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，備用。

2)注塑成型

將1)中材料通過擠出注塑，注塑到特定模具中，得到成型吻合支架。

3)將吻合支架進行退火處理

將2中得到的吻合支架于140℃條件下，退火處理1h。

4)將3)吻合支架進行輻照滅菌處理以及真空密封包裝。

實施例2

一種降解速率可控的腸胃吻合支架：所述可降解高分子材料為高分子量聚乙交酯(高低分子量)共混物；顯影劑為納米級泛影葡胺。

本實施例的其制備方法：

1)高分子量聚乙交酯(高低分子量)共混物的制備

將高分子量聚乙交酯([η]＝2.6)和低分子量聚乙交酯([η]＝1.0)在90℃下進行真空干燥處理3h，在高速混合機中將高分子量聚乙交酯、低分子量聚乙交酯、泛影葡胺以質量比75：10：15的比例混合均勻，然后在熔融擠出機中擠出造粒(擠出溫度為220℃)，于100℃下進行真空干燥處理2h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，備用。

2)注塑成型

將1)中材料通過擠出注塑，注塑到特定模具中，得到成型吻合支架。

3)將吻合支架進行退火處理

將2)中得到的吻合支架于160℃條件下，退火處理2h。

4)支架材料滅菌處理以及真空包裝。

實施例3

一種降解速率可控的腸胃吻合支架：所述可降解高分子材料為高分子量聚乙交酯/聚羥基脂肪酸酯共混物；顯影劑為納米級碘海醇。

本實施例的制備方法：

1)高分子量聚乙交酯/聚羥基脂肪酸酯共混物的制備

將高分子量聚乙交酯和聚羥基脂肪酸酯顆粒在100℃下進行真空干燥處理4h，在高速混合機中將高分子量聚乙交酯、聚羥基脂肪酸酯、碘海醇以質量比30：70：15的比例混合均勻，然后在塑料混煉機中擠出切粒(擠出溫度為240℃)，于105℃下進行真空干燥處理2h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，備用。

2)注塑成型

將1)中材料通過擠出注塑，注塑到特定模具中，得到成型吻合支架。

3)將吻合支架進行退火處理

將2)中得到的吻合支架于120℃條件下，退火處理3h。

4)將3)吻合支架進行輻照滅菌處理以及真空密封包裝。

實施例4

一種降解速率可控的腸胃吻合支架：所述可降解高分子材料為高分子量聚乙交酯/聚ε～己內酯共混物；顯影劑為納米級羥基磷灰石。

本實施例的制備方法：

1)高分子量聚乙交酯/聚ε～己內酯共混物的制備

將高分子量聚乙交酯、聚ε～己內酯在60℃下進行真空干燥處理5h，在高速混合機中將高分子量聚乙交酯、聚三亞甲基碳酸酯、聚ε～己內酯、羥基磷灰石以質量比70：70：40的比例混合均勻，然后在熔融擠出機中擠出造粒(擠出溫度為220℃)，于60℃下進行真空干燥處理5h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，備用。

2)注塑成型

將1)中材料通過擠出注塑，注塑到特定模具中，得到成型吻合支架。

3)將吻合支架進行退火處理

將2)中得到的吻合支架于160℃條件下，退火處理2h。

4)支架材料滅菌處理以及真空包裝。

實施例5

一種降解速率可控的腸胃吻合支架：所述可降解高分子材料為高分子量聚乙交酯/聚三亞甲基碳酸酯/聚ε～己內酯共混物；顯影劑為納米級碘化鈉。

本實施例的制備方法：

1)高分子量聚乙交酯/聚三亞甲基碳酸酯/聚ε～己內酯共混物的制備

將高分子量聚乙交酯、聚三亞甲基碳酸酯和聚ε～己內酯在90℃下進行真空干燥處理3h，在高速混合機中將高分子量聚乙交酯、聚三亞甲基碳酸酯、聚ε～己內酯、碘化鈉以質量比70：20：10：20的比例混合均勻，然后在熔融擠出機中擠出造粒(擠出溫度為220℃)，于100℃下進行真空干燥處理2h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，備用。

2)注塑成型

將1)中材料通過擠出注塑，注塑到特定模具中，得到成型的吻合支架。

3)將吻合支架進行退火處理

將2)中得到的吻合支架于180℃條件下，退火處理2h。

4)支架材料滅菌處理以及真空包裝。

實施例6

一種降解速率可控的腸胃吻合支架及其制備方法，與實施例1的區別僅在于：高分子量聚乙交酯、聚乳酸、硫酸鋇的質量比為60：15：50。

實施例7

一種降解速率可控的腸胃吻合支架及其制備方法，與實施例1的區別僅在于：高分子量聚乙交酯和聚乳酸共混后在105℃下進行真空干燥處理3h，在高速混合機中將高分子量聚乙交酯、聚乳酸、硫酸鋇混合均勻，然后在熔融擠出機中擠出(擠出溫度為220℃)、造粒，于60℃下進行真空干燥處理5h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，備用。

實施例8

一種降解速率可控的腸胃吻合支架及其制備方法，與實施例1的區別僅在于：吻合支架退火溫度為55℃，退火時間3h。

對比例1

一種吻合支架及其制備方法，與實施例1的區別在于：可降解高分子材料與顯影劑的比例不在本發明范圍內，具體高分子量聚乙交酯、聚乳酸、硫酸鋇的質量比為72：8：8，硫酸鋇為微米級顯影劑，制備方法相同。

對比例2

一種吻合支架及其制備方法，與實施例1的區別在于：高分子量聚乙交酯與改性材料的比例不在本發明范圍內，具體高分子量聚乙交酯、聚乳酸、硫酸鋇的質量比為70：72：20，制備方法相同。

對比例3

一種吻合支架及其制備方法，與實施例1的區別在于：可降解高分子材料為高分子量聚乙交酯-聚乳酸共聚物。

對比例4

一種吻合支架及其制備方法，與實施例1的區別在于：可降解高分子材料為實施例1所述高分子量聚乙交酯單一成份。

一、材料性能測試：對實施例1-8以及對比例1-4制備的支架材料進行的力學性能指標進行測試，測試結果見表1。為了考察可降解吻合支架的降解情況，對實施例1-8以及對比例1-4制備的吻合支架進行了體外降解實驗，將吻合支架浸泡在37℃的模擬人工腸液(sif，一周更換一次)中，在預先設置的測試點進行力學性能測試。

表1吻合支架材料的性能指標測試結果

由上述試驗結果可知，本發明實施例吻合支架材料的性能指標均優于對比例，表明本發明原料配比合理，制備方法較好。其中實施例1的綜合性能最優，其失重率呈現上升趨勢(見圖1)，在第3周其失重率僅達到11.52％，在第5周失重率達到18.41％，其失重率能夠滿足吻合口對吻合支架產品質量穩定性的要求；其拉力保留率呈現下降趨勢(見圖2)，在第3周拉力保留率就可以達到56.9％以下，在第5周拉力保留率可以達到48.2％以下，其保留率可以實現吻合器與自身組織共同作用對吻合口的有效吻合。本發明實施例的綜合性能完全可以滿足腸胃傷口對吻合器的需要，符合醫用材料的要求。實施例1與對比例1的測試數據表明，納米級顯影劑能夠改善共混材料間的相容性以及產品的理化性能和加工性能。本發明實施例的穩定性均較對比例3穩定性好，表明相較于共聚的方式，采用共混的方式制備的吻合材料，有利于提高產品質量的穩定性。實施例1與實施例4的失重率及拉力保留率對比圖(如圖1-2)表明，采用改性共混的方式可延長產品的降解周期，提高產品質量的穩定性。

二、動物實驗

材料和方法：60頭小型巴馬豬，隨機平均分為12個組，在所有動物全麻下，將實施例1-8以及對比例1-4的方法制備相同外形的吻合支架分別對應這12個組小型巴馬豬進行小腸吻合手術。觀察術后并發癥和動物死亡情況。

現象：所有的動物均未死亡，術后第10天對吻合口組織切片進行he染色，通過顯微鏡觀察腸壁是否有感染及病態出現。實施例1-8吻合支架對應的巴馬豬腸壁之間有大量纖維組織增生，并有少量炎癥細胞浸潤及較多毛細血管形成，表明吻合口恢復較好，毛細血管形成說明巴馬豬已能進行正常的血液循環，回復時間快，無感染及病態發現。對比例1-4吻合支架對應的巴馬豬腸壁之間均有大量炎癥細胞浸潤，吻合口恢復效果較本發明實施例差，回復時間相對緩慢。

三、模擬臨床試驗

采用本發明實施例1-4的方法制備吻合支架用于模擬人體腸胃吻合手術中，手術操作：用荷包縫合將腸吻合兩端內翻固定于腸吻合支架上，閉合吻合支架形成機械性鎖扣，使腸裝膜與裝膜之間的對合，達到吻合的目的，起到支架作用。

試驗結果：實施例1吻合支架半個月后逐漸降解，但依舊保持整體形狀，3個星期后逐漸降解破碎排除體外；實施例2吻合支架13天后逐漸降解，但依舊保持整體形狀，23天后逐漸降解破碎排除體外；實施例3吻合支架13天后逐漸降解，但依舊保持整體形狀，23天后逐漸降解破碎排除體外。實施例4吻合支架半個月后逐漸降解，但依舊保持整體形狀，一個月后逐漸降解破碎排除體外。

上述所有試驗結果綜合表明：采用本發明實施例方法制備的吻合支架植入生物體后不引起持續的炎癥或毒性反應，能夠有效的防止人體術后吻合口狹窄、口瘺等病癥，促進傷口愈合，可降解且降解產物無毒，能夠通過代謝或滲透排出體外，避免殘留物帶來的并發癥和安全隱患，具有良好的應用前景。

盡管已經示出和描述了本發明的實施例，對于本領域的普通技術人員而言，可以理解在不脫離本發明的原理和精神的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本發明的范圍由所附權利要求及其等同物限定。